光热转换纳米材料在肿瘤光热治疗中的应用 下载: 2892次
1 引言
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病。根据世界卫生组织(WHO)估计,仅2018年一年癌症就夺去了全球约960万人的生命,即全球每六名逝者中就有一人死于癌症[1]。作为恶性肿瘤治疗的常规方法,化疗和放疗都会对正常组织产生严重的毒副作用。早在5000年前,埃及人就会用灼热的铁杆烧灼治疗乳腺肿瘤。1966年,Goldman[2]首次使用激光辐射产生的热量成功地消融了黑色素瘤。近几十年来,利用光热转换材料吸收激光能量进而释放热量来消除恶性肿瘤的光热治疗(PTT)引起了人们的极大关注,这种非侵入性、微创、可控性好的疗法为实体肿瘤的治疗提供了新契机。
在光热治疗过程中,基于纳米材料的各类光热剂(PTA)扮演着核心角色。纳米级(20~200 nm)光热剂经静脉注射后可借助实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)在肿瘤组织中积累。治疗时选择对生物组织穿透性较好的近红外光(NIR,波长为650~950nm)照射肿瘤部位,光热剂就会将光能转化为热能,使局部肿瘤细胞的温度快速升高到45~50 ℃,并持续一段时间。热量会对细胞膜造成不可逆转的损害且引发蛋白质变性,光热治疗就是基于此原理来杀伤肿瘤细胞的。当没有任何光照时,光热剂对于细胞来说基本是安全的。因此,基于各种光热转换纳米材料的光热剂在肿瘤光热治疗方面展现出了巨大的潜力和前景。研究人员针对光热剂的设计、合成方法、理化性质与实际应用进行了大量的深入研究[3]。尽管取得了许多令人鼓舞的成绩,但将光热治疗用于临床仍然遇到了许多挑战和阻碍[4]。例如:光热剂在肿瘤中的积累量相对较少;NIR光的穿透深度有限,导致照射范围之外的肿瘤消融不完全;某些肿瘤中热休克蛋白的过度表达导致光热治疗效果降低;高功率激光会对肿瘤附近的正常组织造成不可避免的损害,而低功率激光则可能无法阻止肿瘤复发。
这篇综述首先总结了近年来基于多种光热转换纳米材料的光热剂的最新进展,并评价了其用于肿瘤光热治疗的效果。这些纳米材料包括贵金属、碳基材料、过渡金属基材料、其他新型无机材料、有机小分子与有机高分子材料等。根据影响光热治疗效果的主要因素,本文随后从5个方面归纳总结了提高光热治疗效果的针对性策略。最后,本文讨论了纳米材料介导的光热疗法在肿瘤治疗中的发展机遇以及面临的挑战。
2 光热剂的分类和特性
光热剂可以将吸收的光能转化为热量,进而通过升高肿瘤组织的温度来达到杀伤肿瘤细胞的目的。为了减小对超出光照射范围的健康组织造成的损害,且达到较大的生物组织穿透深度,通常选择吸收窗口位于700~100 nm之间的近红外激光(NIR)[5-6]作为治疗光源,而非可见光和紫外光。尺寸处于纳米级别的材料相比其宏观物质具有许多独特的功能和性质,因此,目前关于光热剂的研究主要集中在各种具有光热转换能力的纳米级材料上。无机纳米材料主要包括贵金属、碳基材料、过渡金属基材料等,有机纳米材料则包括有机小分子和高分子材料。一般而言,无机光热剂比有机光热剂具有更高的光热转换效率和更好的光热稳定性,但有机光热剂在生物降解性和生物相容性方面更胜一筹。究竟哪类光热转换纳米材料最适合作为光热剂用于光热治疗,目前还没有最终定论,研究人员仍然致力于通过各种方法完善各类功能材料,以使其达到最好的光热治疗效果。
2.1 无机纳米材料
2.1.1 贵金属纳米材料
第一类基于无机纳米材料的光热剂是众所周知的贵金属,包括金、铂和钯等,其接受NIR照射后通过非辐射衰变以热量的形式释放能量[7]。金具有强烈的局部表面等离子体共振(LSPR)效应、可调控的尺寸和形貌、良好的生物相容性,这些特性使其成为了贵金属型光热剂的典型代表。LSPR[8]是等离子体中自由电子的集体相干振荡,表现为对特定波长的入射光产生强烈吸收。金的LSPR吸收峰的波长和强度取决于纳米金的形貌和尺寸。已经有不少文献报道了各种形貌纳米金用作光热剂的实例,如
图 1. 金纳米材料的透射电镜图。(a)金纳米笼[11];(b)金纳米棒[12];(c)金纳米簇[13]
Fig. 1. TEM images of Au nanomaterial. (a)Au nanocages[11]; (b) Au nanorods[12]; (c)Au clusters[13]
贵金属钯或铂由于具有更好的光热稳定性也被作为光热剂用于光热治疗中。金的熔点较低,具有特殊形貌的金会在NIR照射下逐渐熔化成球形,形貌的变化会导致纳米金偏离既定目标吸收区域,从而降低了它的光热转换效率。相比之下,基于钯和铂的光热剂具有较高的熔点,可在NIR照射下更好地保持其结构,从而具有较高的光热转换效率[16]。研究人员一直试图通过增加NIR的吸收强度来进一步提高基于纳米钯和纳米铂的光热剂的光热效应。Tang等[17]制备了平均直径为4.4 nm的小尺寸钯纳米片(SPNS),并用谷胱甘肽(GSH)对其进行进行修饰。SPNS-GSH不仅具有较强的光热效应,还表现出了更长的血液循环时间、良好的肿瘤组织积累和肾脏可清除性。在三个对照组中,治疗组(注射SPNS-GSH,且NIR照射)小鼠的相对肿瘤体积显著减小,且小鼠存活超过40 d而没有一例死亡(如
总体而言,贵金属光热剂由于具有优异的光热效应而在光热治疗中显示出了巨大的潜力。然而,贵金属光热剂的高成本和不可降解的缺陷在一定程度上限制了其在临床治疗上的进一步应用。
图 2. 静脉注射SPNS-GSH对小鼠肿瘤进行光热消融[17]。(a)相对肿瘤体积; (b) 存活率曲线
Fig. 2. Photothermal ablation of tumors in mice using intravenously injected SPNS-GSH[17]. (a) Relative tumor volume; (b) mortality free survival curves
2.1.2 碳基纳米材料
第二类基于无机纳米材料的光热剂是碳基材料,例如碳纳米管(CNT)、石墨烯(GE)、氧化石墨烯(GO)、碳量子点(CQDs)等。这些材料具有宽泛的光学吸收和较好的光热效应,研究人员已对这些材料进行了大量研究[20]。通过机械剥离得到的石墨烯[21]具有很大的比表面积、独特的电子结构以及等离子体特性等,它可以通过等离子体共振的光热效应将光能转化为热能,目前已作为常用的光热剂用于光热治疗的研究[22]。然而,上述碳基材料在水溶液中差的分散性以及不稳定性可能会导致一些负面效果,从而限制了其在光热治疗中的应用。研究人员采用聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)和其他亲水基团对碳基材料进行改性,较好地解决了这一问题[23-24]。为了改善CNT在水中的分散性,提高光热治疗的效果,Sobhani及其同事[24]将CNT氧化成碳纳米管阵列(OCNT),再使用PEG对CNT表面进行改性。实验结果表明,PEG修饰后的CNT在水溶液中具有非常好的分散性。动物实验结果表明,与仅接受NIR照射的荷瘤小鼠的肿瘤尺寸相比,静脉注射OCNT-PEG的荷瘤小鼠在接受NIR照射后,肿瘤的平均尺寸显著减小,如
2.1. 3 过渡金属基纳米材料
除了贵金属和碳基材料外,具有特定结构的过渡金属基材料由于具有强烈的NIR吸收、优异的光热转换效率和磁性而在肿瘤治疗中显示出了巨大的潜力[26]。这些可用于光热治疗的过渡金属基材料有CuxSy、Cu2-xS、Ag2S、FeS、MoS2、TiS2、WS2、Cu2-xSe、FeSe2等以及一些氧化物,如MoOx、WxOy、TiO2、Ti8O15等[27]。上述大部分纳米材料在水溶液中具有良好的分散性,很适合在生物医学中应用。
在上述已报道的过渡金属基材料中,低成本和低毒性的铜基硫族化合物CuxS(Sey)[28-29]是最受关注的光热剂之一。这些纳米铜基硫族化合物的尺寸、形貌、组成及其表面结构等物理化学性质不仅决定着其自身的光热效应,还会影响其在生物体内的分布以及细胞摄取过程[29]。因此,物理化学性质的优化对于它们的生物应用是至关重要的。Zhang等[30]成功制备了直径仅为5 nm的Cu2-xSe颗粒,该颗粒表现出了优异的水溶性和生物相容性,且在NIR区域具有很强的吸收;在静脉注射后第3天发现,小鼠的肿瘤体积开始变小并在第16天完全消融。同时,这种超小型的Cu2-xSe颗粒在肿瘤组织中积累后可通过有效的深层组织光声成像(PA)、计算机断层成像(CT)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)进行多模式成像引导(如
图 4. 注射Cu2-xSe溶液后于不同时间点收集的荷瘤小鼠的肿瘤成像图[30]。(a) PA图像,静脉注射; (b) CT图像, 瘤内注射; (c) SPECT图像, 静脉注射
Fig. 4. Images of tumor from a tumor-bearing mouse at different time after injection of Cu2-xSe solution[30]. (a) PA images and I.V. injection; (b) CT images and I.T. injection; (c) SPECT images and I.V. injection
二维过渡金属二硫化物,如MoS2、WS2纳米片,也具有独特的物理化学性质,这使得人们尝试将其用作光热剂进行研究[33-34]。由于钼和硫都是生物体中存在的元素,因此MoS2纳米片具有良好的生物相容性。与块状MoS2不同,单层MoS2纳米片表现为夹心层结构,中间层由带正电荷的钼层构成,且该层通过共价键与两边层内带负电荷的硫相连,因此具有较多的特性,比如光致发光和光热效应[35]。Wang等[36]和Liu等[37]分别制备了典型的层状二维MoS2纳米片,每层纳米片内部都具有强的共价键,不同片层之间具有弱的范德瓦耳斯力。他们制备的MoS2纳米片均表现出了良好的光热效应,并在动物实验中实现了有效的肿瘤消融。为了解决普通MoS2纳米片在生物体内的长期毒性问题,一种于体内7 d就可被清除的MoS2纳米点(nanodots)通过自下而上的方法被合成出来,且已被证实对小鼠的实体肿瘤具有良好的光热消融效果[38]。为增加普通MoS2纳米片的药物负载能力,Yang等[39]采用一锅法自下而上合成出了具有多孔结构的MoS2纳米颗粒。如
图 5. 分别于静脉和瘤内注射MoS2/DOX后小鼠肿瘤表面的温度变化曲线,以及瘤内和静脉注射MoS2/DOX的荷瘤小鼠的热图像[39]。(a)温度变化曲线;(b)瘤内注射后的热图像;(c)静脉注射后的热图像
Fig. 5. Tumor surface temperature change curves of mice after I.V. and I.T. injection of MoS2/DOX, and thermal images of tumor-bearing mice after I.T. and I.V. injection of MoS2/DOX[39]. (a) Temperature change curves; (b) thermal images after I.T. injection; (c) thermal images after I.V. injection
2.1.4 其他无机纳米材料
近年来,一种最先由Naguib等[40]合成的新型二维金属碳化物和氮化物(MXenes)材料格外受到关注。这种MXenes材料由过渡金属碳化物、氮化物或碳氮化物组成,其结构式为
最近,具有良好生物相容性和生物降解性的黑磷(BP)被研究人员遴选出来用于光热治疗[46]和其他的生物医学应用[47]。作为非金属层状半导体,黑磷具有可调节的带隙和吸收范围以及良好的光热效应。与其他二维材料(比如石墨烯)相比,黑磷的褶皱晶格结构赋予了它更高的比表面积,使得它可以进行化疗药物的负载。另外,黑磷可以与水、氧反应分解成中间体,如磷酸盐和膦酸盐[48],因此,黑磷在体内是无毒且可完全降解的。但是,优异的生物降解性也使得黑磷在生物体内的稳定性变差,这会降低其光热治疗效果。为克服此缺陷,Yang等[49]采用纤维素改性黑磷纳米片制备出了纤维素-黑磷-水凝胶,它具有三维网络、不规则的微米级微孔、基于纤维素的薄壁以及优异的光热效应等特性,通过肿瘤内注射且接受NIR照射后可使局部快速升温,促使肿瘤快速消融。此外,Zeng等[50]提出了一种使用聚多巴胺改性黑磷的简单方法,用以提高裸黑磷纳米片的稳定性和光热效应。改性后的黑磷纳米片其实是一种新型的多功能递送平台,因为它将光热治疗、靶向基因、化学疗法结合起来并能针对性地治疗多药耐药性肿瘤,如
图 6. 黑磷光热剂的设计制备过程以及光热/化学/基因相结合的靶向肿瘤细胞治疗示意图[50]
Fig. 6. Schematic illustration of the procedure used to fabricate PTA and the combined chemo/gene/photothermal targeted therapy of tumor cells[50]
2.2 有机小分子
具有较长吸收波长特别是吸收波长在700~1000 nm范围内及以上的有机小分子,很适合在生物医学上应用,比如可进行光声成像(PA)和光热治疗。过去十年迅速发展的基于有机小分子的光热剂具有较低的长期体内安全风险、高的生物相容性和良好的生物降解性,在光热治疗的临床应用上具有很大潜力[51]。有机小分子包括花菁、卟啉、硼二吡咯(BODIPY)、酞菁和croconaine等。然而,有机小分子型光热剂由于处于分子形式,其生物稳定性较差,血液循环期短,在肿瘤部位的积累有限,这会严重影响它的光热治疗效果[52]。更为严重的是,上述大部分有机小分子具有荧光特性,它会与光热转换进行竞争,从而严重影响它的光热转换效率。不过,近年来对有机小分子型光热剂进行优化设计以改善其光物理和光化学性质的研究取得了重大进展。
2.2.1 花菁
具有强NIR吸收的小分子花菁染料,如吲哚菁绿(ICG)、吲哚族IR825、IR780和cypate等[53],已成为有机小分子型光热剂的研究热点,这些小分子的共同特点是光能最大程度地转换为热而不是荧光或单线态氧。为了克服花菁族染料的先天性缺陷,如水溶液中的稳定性差、光稳定性差、肿瘤部位积聚有限等,一些功能型纳米材料常被用来对其进行改性,如聚合物胶束、囊泡、脂质体、人血清白蛋白、硅球、葡聚糖等[54-55]。改性后的花菁染料具有较好的溶解稳定性、增强的肿瘤渗透性以及抗光漂白特性等。其中的一个改性原理是基于物质在胶束中的增溶效应。比如两亲性吲哚菁绿小分子,其疏水的尾部可以插入改性剂脂质体两层中间的疏水区,而其亲水性磺酸盐头部则可以进入脂质体内部和外部的亲水区域。
吲哚菁绿具有优异的光热转换效率以及强烈的光吸收特性,其作为一种优秀的光热剂已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准可以直接用于疾病的诊断[56]。Yoon等[57]发现,吲哚菁绿在脂质双分子层中的空间排列以及随后与磷脂的相互作用能够调节它的光热转换效率;与其他脂质体制剂和游离形式的吲哚菁绿相比,脂质体-吲哚菁绿复合体在小鼠肿瘤模型中展现出了更强的光热治疗效果,如
图 7. 使用脂质体-吲哚菁绿对肿瘤引流淋巴结进行光热治疗[57]。(a)肿瘤周围注射游离或脂质体-吲哚菁绿后腘窝淋巴结的在体NIR荧光成像; (b)腘窝淋巴结表面温度随时间的变化
Fig. 7. Photothermal therapy of tumor-draining lymph nodes using liposomal ICG[57]. (a) In vivo NIR fluorescence imaging of popliteal lymph nodes after peritumoral injection of free or liposomal ICG; (b) popliteal lymph node surface temperatures over time
2.2.2 卟啉
卟啉是4个吡咯类亚基通过次甲基桥连的杂环化合物,可被应用于光热治疗和成像[60]。单体结构卟啉的缺陷是水溶性差、肿瘤中的积累有限、生物利用度低等。为了解决体内递送单体卟啉的问题并增强治疗效果,研究人员经常采用基于分子间力的超分子组装策略[51]。通过超分子组装,药物或光热剂分别聚集或与其他光热转换纳米材料一起聚集,形成一个整体的纳米系统平台[61]。卟啉及其衍生物因具有较大的消光系数而主要被用于肿瘤的光动力学疗法。Lovell等[62]首次报道了卟啉环可用于肿瘤的光热治疗,他们发现卟啉与磷脂可以自组装成类脂质体结构,这种结构不仅具有很高的卟啉负载量,还具有优异的生物相容性和NIR吸收能力。最近,MacLaughlin等[63]提出了一种将卟啉作为光热剂治疗胰腺癌的模型,这是一种基于完整的患者来源的原位异种移植(PDX)肿瘤模型,这表明卟啉在光热治疗的临床前研究中已经取得了一定突破。
2.2.3 其他有机小分子
除了卟啉和花菁外,还有许多其他有机小分子也具有光热活性[52]。具有较高摩尔吸光度和优异的光学稳定性的酞菁一般被用于光动力学疗法,近年来其用于光热治疗的研究开始被报道。Li等[64]制备了一种末端羟基可被生物素修饰的锌酞菁化合物,该酞菁化合物可以很容易地自组装成直径为100~200 nm的纳米颗粒。这种特定结构的酞菁颗粒经静脉注射后能很好地在异种移植小鼠的A549肿瘤中积累,在接受NIR光照射后显示出光动力学治疗和光热治疗的协同治疗效果,可明显抑制肿瘤的生长。He等[65]发现,经聚合物囊泡修饰的BODIPY在660 nm和785 nm激光照射下可分别触发光动力学治疗和光热治疗效应,如
2.3 有机高分子材料
基于高分子材料的光热剂主要是人工合成的半导体聚合物纳米颗粒(SPNPs)[67]。SPNPs具有高的吸收系数、可调节的光吸收范围、高的稳定性和良好的生物相容性等特性[68]。其中,聚苯胺(PANI)是第一个被报道的可用于光热治疗的有机高分子型光热剂[69]。到目前为止,只有少数基于纯有机结构的纳米PANI可用作光热剂[70],这可能是由于掺杂后PANI结构的复杂化影响了它的光热性质。2012年,Cheng等[71]首次制备了一类具有NIR吸收的基于聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)-聚(4-苯乙烯磺酸盐)(PEDOT∶PSS)的共聚型聚合物,并将其用作光热剂。自此,各种多功能型PEDOT∶PSS开始作为光热剂被用于光热治疗的研究[67]。Yang等[72]发现聚吡咯(PPy)可用于光学相干断层扫描成像(OCT),并首次指出聚吡咯可作为肿瘤光热治疗的潜在候选光热剂。近年来,聚多巴胺(PDA)由于具有优异的生物相容性和良好的光热性质也常被用作光热剂[73]。目前,具有很高的光稳定性和平面结构的二酮吡咯并吡咯(DPP)衍生物也越来越受到研究人员的关注。由于具有典型的缺电子核结构,这种聚合物可以成功地连接到给电子取代基,如三苯胺(TPA),从而产生供体-受体-供体(D-A-D)拓扑结构。改进的拓扑结构不仅改善了DPP的性能,而且增强了其作为高效光热剂所必需的NIR吸收[74]。最近,Lyu等[75]制备了具有良好的生物降解性和光热性能的水溶性SPNPs,这种SPNPs具有能够在纳米颗粒内卷曲的乙烯基键,因此可以增加单位质量的吸收系数(1.3倍)并增大光热转换效率(2.4倍)。这种水溶性的SPNPs不仅可以提供光声成像信号,而且允许以更敏感和有效的方式在实现检测的同时热消融小鼠体内的肿瘤。更重要的是,它在氧化物质存在的情况下可发生酶促降解(过氧化物酶)乙烯基键,最终促使这种水溶性SPNPs在生物体内降解,从而避免了体内长期毒性的风险。
图 8. 聚合物囊泡修饰的J型和H型构象BODIPY聚集体的治疗示意图[65](应用于660 nm的光动力学疗法或应用于785 nm的光热治疗)
Fig. 8. Schematic illustration of polymeric vesicles with the conformation of both J-type and H-type BODIPY aggregates for either photodynamic therapy under 660 nm or photothermal therapy under 785 nm[65]
3 提高光热治疗效果的策略
光热治疗效果是否显著与多种因素有关,但主要可从以下几个方面进行改进与增强:1)肿瘤中光热剂的积累量对于光热治疗的效果是否显著至关重要,因此增加肿瘤中光热剂的浓度可以有效增强治疗效果,具体可以从被动靶向和主动靶向两方面考虑提高光热剂在肿瘤中的积累;2)为了避免对正常组织造成热损伤,并实现对肿瘤细胞的精准杀伤,可以精心设计合成新型的环境触发型光热剂,使其被肿瘤微环境激活后才具备光热转换能力;3)相比于通常选用的NIR-I (700~1000 nm)窗口,NIR-II (1000~1350 nm)窗口的红外光对生物组织具有更深的穿透效果,因此可以开发在NIR-II窗口具有强吸收和高效光热转换的新型光热剂;4)优化激光参数可以在一定程度上改善光热治疗的整体治疗效果;5)消融实体大肿瘤时,单一的光热治疗效果不明显,因此,可以采用基于光热治疗的多模式联合疗法进行协同治疗。鉴于此,本文将从上述五方面来论述提高光热治疗效果的策略。
3.1 增加光热剂在肿瘤中的积累量
光热剂可通过被动靶向过程在肿瘤内积累。凭借着增强的渗透性和保留效应(EPR),即被动靶向过程,静脉注射的光热剂通过全身的血液循环系统向肿瘤中累积,当肿瘤中的光热剂积累量达到最高时开启光照,此时可以达到最佳的光热治疗效果。然而,尺寸为纳米级的光热剂与生物界面之间存在一系列复杂的相互作用,这足以决定光热剂在生物体内的命运[76]。因为与生物系统首先接触的是纳米颗粒的表面涂层,因此可以对光热剂的外表面进行修饰以获得新的功能化表面涂层,这对于维持光热剂在生物系统中的稳定性,以及防止光热剂被单核吞噬细胞系统(MPS)清除都是非常有必要的。另一方面,中性或略带负电荷的纳米颗粒具有更长的血液循环时间。上述这些因素都能够决定光热剂在肿瘤中的富集程度,从而影响光热治疗的最终效果[77]。最常选用的充当表面涂层修饰剂的是两亲性的聚乙二醇(PEG)。通过调整PEG的醚键数量和分子链长度,并利用其亲水性和空间位阻保护效应可以使光热剂-PEG在生物系统中保持稳定,如减少蛋白质吸附,避免MPS清除,延长血液循环时间等。PEG的这些功能被认为与其“防污”性质有关[78],一些常规的光热剂,如金纳米环[13]、WO3纳米棒[79]、Mo
光热剂的微观尺寸也能影响被动靶向过程,从而影响其在肿瘤组织中的积累。对先前的报道进行分析后可知,流体动力学尺寸(直径)大于100 nm的颗粒会迅速地被具有MPS效应的器官(如肝脏或脾脏)从血液中清除,而直径小于100 nm的颗粒则显示出更高的肿瘤组织积累量[76]。但是过小的纳米颗粒(直径<5 nm)则可能会被肾脏清除,这将会导致它的血液循环时间减少并降低其在肿瘤中的积累量[85]。对于直径为5~100 nm的纳米颗粒,较小的颗粒虽然表现出了更快的积累和更强的肿瘤渗透性,但受肿瘤内压力的影响,其会更容易地从肿瘤返回到血管中,而较大的颗粒则更倾向于留在肿瘤组织中。需要指出的是,在肿瘤组织中具有高效积累和优异渗透性的最佳纳米颗粒的尺寸可能因病例而异,并且受观察方法的限制目前尚无法全面了解纳米颗粒是如何与体内生物系统相互作用的,有时可能会与已有结论产生冲突。目前,仍需要更好的观察手段和更深入的研究来提高人们对光热剂与生物系统相互作用的认识。
除了上述提升被动靶向能力外,还可在光热剂上引入靶向基团来提高光热剂的主动靶向能力,并进一步提升光热剂在肿瘤中的积累效果和细胞摄取效率。对光热剂上的靶向基团进行修饰,利用它们对肿瘤组织或肿瘤细胞上过表达的分子或受体的特异性亲和力,可以增强光热剂与肿瘤细胞之间的相互作用或光热剂对肿瘤微环境(TME)的响应。常用的靶向基团包括抗体、肽、核酸、多糖和小分子等[86]。最近,由Hu等[87-88]提出的以细胞膜作为纳米颗粒涂层的伪装策略引起了研究者们的极大关注。已报道的可用于光热剂的细胞膜涂层材料可来源于肿瘤细胞[89]、巨噬细胞[90]、红细胞[91]等,具有这种生物衍生涂层的光热剂(如
图 9. 用于癌症光热治疗的细胞膜伪装下的纳米颗粒(一系列细胞膜涂覆在光热剂表面)[92]
Fig. 9. Cell membrane-camouflaged nanoparticles for cancer photothermal therapy(a series of cell membranes are used to coat onto the surface of photothermal therapeutic agents)[92]
3.2 可激活的光热剂
虽然光热治疗必须以外界光照作为治疗前提,但前述的大部分光热剂会不可避免地分布在肿瘤旁的正常组织中,接受光照后会导致通向肿瘤的光路范围内(如血管、肝脏和脾脏)的正常组织发生不可避免的热损伤。因此迫切需要一种能够实现高水平的选择性杀伤和对正常组织损伤最小的光热剂。幸运的是,考虑到肿瘤组织与正常组织具有差异化的微环境[95],如酸度、氧化还原电位(谷胱甘肽GSH)、特定酶、活性氧(ROS)等,可利用二者微环境的差异作为光热剂发生光热转换的前置激活条件。即:光热剂在血液循环或在正常组织内时是不具备光热转化能力的,一旦光热剂从血管外渗到肿瘤组织中,其光热转换能力就会被肿瘤组织特有的微环境激活。因此,光热剂要发挥光热效应必须先被肿瘤微环境激活,待接受光照后,就可以对肿瘤细胞进行精准杀伤,同时保护正常组织免受热损伤。最新报道的以肿瘤组织的低pH为激活条件的光热剂有聚苯胺[96]、小分子花菁染料[97]、氮杂硼-二吡咯甲烷衍生物[98]等;以肿瘤组织中丰富的GSH为激活条件的光热剂有多金属钼酸盐[99]、双金属氧化物MnMo
图 10. 光热剂Lipo@HRP&ABTS的合成以及由H2O2激活的光热治疗和PA成像的应用示意图[102]
Fig. 10. A schematic illustration showing the formation of Lipo@HRP&ABTS and its applications in H2O2-activated photothermal therapy and PA imaging[102]
3.3 开发在NIR-II窗口具有强吸收的光热剂
以往对光热剂吸收特性的研究都主要集中在NIR-I (700~1000 nm)窗口内,很少有人在NIR-II (1000~1350 nm)窗口内开发具有光热转换的光热剂。这可能是由于传统的光热剂在NIR-I窗口内具有明显的吸收带,而在NIR-II窗口内的吸收很微弱。近年来,研究人员越来越关注在NIR-II窗口内具有强吸收和高效光热转换的光热剂。相比于NIR-I窗口,脱氧血红蛋白、氧合血红蛋白、皮肤和脂肪等生物组织在NIR-II窗口内具有更低的消光系数,因此,基于NIR-II窗口的光热治疗具有较低的组织自发热、较大的最大允许曝射量(MPE)、较大的穿透深度和较少的光散射等优势[6]。已开发的基于NIR-II窗口的光热剂主要包括贵金属纳米材料[104]、过渡金属硫化物/氧化物[105]和聚合物纳米复合材料[106]等。基于聚合物的光热剂的制备过程及其在NIR-II窗口(1064 nm)用于体内脑肿瘤光热治疗和光声成像的示意图如
图 11. 基于聚合物的光热剂的制备过程及其在NIR-II窗口(1064 nm)用于体内脑肿瘤光热治疗和光声成像的示意图[106]
Fig. 11. A schematic illustration of photothermal therapeutic agent fabrication based on polymer and in vivo brain tumor photothermal therapy and photoacoustic imaging in NIR-II window(1064 nm)[106]
3.4 优化激光参数
优化激光参数可以在一定程度上改善光热治疗的效果。通常情况下,具有更长波长和更高功率密度的激光具有更深的穿透性,可实现更好的光热治疗效果。但考虑到不同的细胞死亡机制(细胞凋亡和细胞坏死)导致生物反应的差异,以及避免对正常组织造成损伤,最佳的策略是灵活地运用不同的激光参数进行光热治疗。到目前为止,可供优化的激光参数主要包括波长、功率密度、照射次数和照射开启时刻等[108]。因此,通过对这些与激光相关的参数进行调整与组合,已经能够达到增强光热治疗效果的目的。如PEG修饰的CsxWO3纳米棒在980 nm处的光热转换效率要高于在915 nm处的光热转换效率,而在915 nm处接受照射比在980 nm下接受照射可以达到更深的穿透效果和更轻程度的脱靶加热[109]。另外,激光照射的开启时刻应与肿瘤中光热剂的最大累积时刻同步。Sharker等[110]发现,透明质酸(HA)修饰的WO3纳米颗粒在注射后8 h显示出了最大的肿瘤积累量,在这个时刻开启NIR光照可以获得最好的光热治疗效果。此外,进行多次照射也是一种达到更优治疗效果的方法,如静脉注射PEG-CNT后连续进行多次照射(注射后10 min以及第3天、第6天、第9天)的效果要好于仅接受一次光照的治疗效果[111]。
3.5 多模式协同治疗
单一的光热治疗有时无法消融实体大肿瘤或预防肿瘤复发,有时可能无法完全消融光照区域边缘的残留肿瘤细胞。因此,人们提出了基于光热治疗的多模式联合疗法,该疗法可以改善整体的治疗效果。特别需要指出的是,在许多情况下,不同疗法的组合并不是简单的补充,一种疗法可能会受益于其他疗法,从而达到协同治疗的效果。基于光热治疗进行协同治疗的优势在于其可产生有效的热量,这些热量在消融肿瘤的同时,可将封装于光热剂中的化疗药物释放出来,达到控释的目的,或者促进药物载体被肿瘤细胞有效吸收,从而使得光热治疗可与光声、核磁、电子计算机断层扫描成像相结合实现诊疗一体化。 此外,光热治疗可以改变肿瘤的缺氧微环境,从而可以与光动力疗法或放射疗法相结合。可见,光热疗法与其他疗法的结合具有巨大的潜力,可以实现协同效应,改善治疗效果。
4 结束语
纳米技术的快速发展极大地促进了纳米医学在癌症诊断和治疗中的应用。作为一种非侵入的、微创的肿瘤治疗方法,基于光热转换纳米材料的红外激光诱导的光热治疗表现出色。尽管该疗法仍处于初步临床研究阶段,但它已被证实在实验室和临床上具有良好的抗癌功效。光热治疗疗效是否显著极大地依赖于光热剂的各项性能指标。本文详细总结了近年来各类光热转换纳米材料的最新研究成果和进展,并归纳了增强光热治疗效果的各种策略。
为了提高光热治疗的效果,可以从光热剂的光热转换效率角度考虑,如优化传统的光热剂,以提高其光热转换效率;还可以合成具有更大消光系数的新型光热剂,特别是在NIR-II窗口中具有响应的且用于深部肿瘤治疗的光热剂。提高光热剂在肿瘤中的积累量也可以实现更好的光热治疗效果,实现途径包括被动靶向(EPR)积累和主动靶向功能。被动靶向涉及到光热剂的微观形貌、尺寸、Zeta电位和表面涂层等对其在肿瘤组织积累量的影响,而主动靶向则通过响应肿瘤特异性的微环境和在光热剂上修饰各种靶向基团来增加光热剂在肿瘤中的积累量以及肿瘤细胞对光热剂的摄取效率。为了防止过热误伤正常组织,可以合成新型的具有可激活特性的光热剂,如利用肿瘤微环境中特有的生物学参数(过表达的酶、缺氧、高浓度谷胱甘肽和pH梯度等)来设计和合成可激活的光热剂。某些光热剂还同时兼具成像功能,基于快速的实时成像过程可以监测光热剂在肿瘤中的分布和浓度,从而调整和优化治疗期间的光热治疗策略。此外,还可以对入射NIR的相关参数进行调整与组合,以达到更好的光热治疗效果。
然而,基于光热转换纳米材料的光热治疗目前还存在一些不足与改进空间。临床前的实验表明,由于肿瘤的多样性、复杂性和异质性,单一的光热治疗无法有效消除整个肿瘤,且不能有效预防肿瘤复发与转移。目前,探索性研究的趋势已逐渐从单一的光热治疗转向联合疗法,基于光热治疗的多模式联合疗法可以对激光照射范围之外的肿瘤消除产生协同效应,并能改善深部肿瘤的缺氧微环境,打破局部给药的限制,从而向临床实际应用迈进一步。另一种相似的策略是用局部注射光热剂代替静脉注射,同时将光热治疗与其他疗法相结合,以获得更好的治疗效果。目前,通过静脉注射向肿瘤递送光热剂的方式仍然具有很大的改进空间,因为人们对光热剂与器官、MPS系统、肿瘤之间的相互作用理解得还不够充分,阻碍了新型光热剂的设计与开发。因此,应进一步深化对光热剂与生物系统相互作用的认识,实现能够穿过不同的生物屏障到达肿瘤和靶向位置的光热剂的创新设计。此外,基于光热转换纳米材料的光热剂的安全性仍有待进一步研究,这是进入后续临床应用的关键问题。目前,光热治疗的安全隐患主要是光热剂的毒性,因为大多数功能性光热剂涉及到复杂的合成与制备过程,难免在合成或制备阶段引入部分有毒的化学成分。毒性问题不仅与光热剂本身相关,还与其合成过程中涉及的化学品相关。虽然光热剂可能在短时间内给细胞或器官或组织带来较低的细胞毒性,但也应认真评估它的长期细胞毒性以及相关的免疫反应。减少安全隐患的一个可能方向是设计可生物降解和可清除的光热剂,但必须要指出的是,提高光热剂的生物降解性和清除能力可能会牺牲其稳定性和血液保留时间,这为设计更加功能化和智能化的光热剂带来了诸多挑战。
虽然基于光热转换纳米材料的光热治疗全面进入临床应用还需要更进一步的研究,但它却为癌症的临床治疗提供了一个新契机。随着飞速发展的纳米技术在医学领域中的应用层层深入,这种光热转换纳米材料介导的光热治疗将使构建更加精细化、功能化和智能化的临床光热治疗纳米诊疗一体化平台成为可能,并将成为癌症临床治疗发展进程中的一个新机遇。
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