Cr 3+掺杂长余辉发光纳米粒子在生物医学研究中的应用研究简述 
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1 引言
激发光源(紫外光、可见光、X光、伽马辐射、太阳光)移除后,物质仍能够持续发光的特殊现象称为长余辉发光(PL)[1-2]。长余辉发光纳米粒子(PLNPs)具有这类现象,与一般的荧光材料相比,其余辉时间长达几小时,甚至几天[3]。陷阱和发光中心是PLNPs的核心部位。陷阱本身不发光,但能够储存激发能量,并将储存的能量缓慢地传递给发光中心。PLNPs的发光强度和余辉时间取决于陷阱类型、分布、浓度和深度[4]。发光中心将陷阱传递的能量以光的形式发射出去,决定了PLNPs的发光颜色[5]。发光中心可以是稀土离子、过渡金属或一些重金属离子。通过改变作为发光中心的掺杂离子和基质材料的组成可以对材料的发射波长进行调控[6-7]。1886年法国科学家Sidot将重金属离子Cu作为发光中心掺入到ZnS基质中得到黄绿色发光的PLNPs (ZnS∶Cu),该材料余辉时间短,发光强度低[8]。后来,人们通过掺杂痕量放射性元素Pm或Ra,获得了余辉时间较长、发光强度较好的PLNPs[9],但放射性元素的毒性限制了其应用。1996年Matsuzawa等[10]报道了稀土离子掺杂的绿色发光的PLNPs(SrAl2O4∶Eu, Dy),该材料的余辉时间长,可达30 h,不含放射性元素,毒性低。自此以来,Eu2+及其他稀土元素共掺杂的铝酸盐体系[11-16]、硅酸盐体系[17-21]成为研究的重点。这类PLNPs在可见光区中特殊的持久发光性质,使其在安全标志、应急通道标志、安全指示牌、在黑暗环境下或者夜晚的控制面板指示器等[22-24]领域广泛应用。PLNPs因其具有持久的发光性能更适合用于生物医学成像和治疗。为了获得高效的成像和治疗效果,需要发射红光甚至近红外(NIR)光的PLNPs(NIR-PLNPs)。然而,大多数以Eu2+为发光中心的PLNPs发射蓝光或绿光。当Eu2+掺杂于硫化物基质时,虽然可获得红色PLNPs [25-26],但其余辉性能远远不如发射绿色的SrAl2O4∶Eu, Dy和发射蓝色的Sr2MgSi2O7∶Eu, Dy,而且这种硫化物基质材料的化学稳定性差,无法满足实际的生物应用。同时,Eu2+制备需要特殊的仪器,制备条件难以控制,限制了其生物医学应用。近年来,科研人员研究出了以过渡金属Mn2+和Cr3+为发光中心的红色和NIR发光的PLNPs。其中,Mn2+掺杂的PLNPs在制备过程中需要使用还原性气氛避免Mn2+的氧化,发光强度相对较弱,限制了其应用和发展[27]。以Cr3+为发光中心的PLNPs(Cr-PLNPs),由于其具有以下独特而卓越的优点,在生物成像、检测和传感以及治疗等研究领域具有潜在的实际应用价值,受到了研究人员广泛的关注:1)Cr-PLNPs具备超强的余辉现象,生物医学应用时,不需要原位激发,无背景干扰,无光毒性及侵害性;2)Cr-PLNPs的发射波长在NIR“光学窗口”范围内,组织穿透性良好,可以进行高效的生物成像、治疗和检测;3)Cr-PLNPs具有光激励性能,可以利用LED灯和NIR灯重复激发,这使得PLNPs不受余辉寿命的限制。本文对Cr-PLNPs的发光特性及其在生物检测、成像及诊疗一体化方面的应用进展进行了介绍,对存在的问题进行了讨论,并对其未来的发展和应用的挑战进行了展望。
2 Cr3+掺杂的NIR-PLNPs
Cr3+是1960年首次合成固态激光材料的主要成分,是一种重要的发光中心[28]。Cr3+离子为过渡金属元素,电子组态为[Ar]3d3,其发光来源于3d轨道内部的跃迁。
图 1. Cr3+在八面体晶场中的Tanabe--Sugano能级图[29]
Fig. 1. Tanabe--Sugano energy level of Cr3+ in octahedral crystal field[29]
Cr-PLNPs荧光寿命超长,发射波长在生物组织“光学透明窗口”(650~900 nm)范围内,可避免自体荧光且能够渗透较深层的组织,因而在生物医学成像、诊断和治疗中具有广泛的应用前景[32]。2011年,Bessière等[33]首次报道了一种发光峰位于695 nm的Cr3+掺杂ZnGa2O4,并用于生物体内成像。2012年,Pan等[34]成功制备了具有超长余辉时间(360 h)的Cr3+掺杂Zn3Ga2Ge2O10材料。2013年,Allix 等[35]报道了Cr3+掺杂ZnGa2O4的机理以及在生物分析方面应用的可行性。2016年,邓超课题组[36]发现当Ca3Ga2Ge3O12基质掺杂适量的Cr3+时,其在红外及可见光区有强烈的发射光,当在Ca3Ga2Ge3O12基质中共掺杂Cr3+和Nd3+时,其在NIR光区的余辉时间长达11 h,可应用于生物活体成像。同时,邓超课题组也发展了具有光热效应的CaNb2O6∶Cr3+,用于细胞内肿瘤细胞的清除。这些突破性的研究成果说明Cr-PLNPs在生物医学领域具备强大的应用潜力。
下面将对Cr -PLNPs在生物检测、成像以及诊疗一体化领域的应用研究进展进行评述。
3 Cr3+掺杂的NIR-PLNPs用于生物医学分析
3.1 Cr3+掺杂的NIR-PLNPs用于生物检测
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的疾病之一。实现肿瘤标志物的准确、快速检测,对于肿瘤疾病的筛查、早期诊断、治疗以及术后复发的判断具有重要意义[37]。而Cr-PLNPs的持续发光可用能穿透深层组织的红光进行重复激发,这使得基于Cr-PLNPs的生物检测不再受持续余辉衰减寿命的限制,从而更好地进一步实现追踪检测[38]。Feng等[39]以Au修饰的Cr-PLNPs作为供体,Cy5.5-KGPNQC-SH作为受体,构建了基于长余辉共振能量转移(ARET)体系的传感元件(Cr-PLNPs@MPA@Au)。供体和受体之间的ARET可以抑制供体的余辉,当FAPα出现时,恢复其余辉强度,从而可实现活细胞中FAPα的定量测定和长余辉发光成像。该检测策略灵敏度高、检出限低(11 μg·L-1),可在无外照射下进行检测,以减小或消除被裂解的受体、抑制剂和两者共存干扰对长时间激发引起的吸收和毒性。多糖是一种肿瘤标志物,其畸变与癌症等许多致命疾病密切相关[40]。利用Cr-PLNPs检测细胞表面多糖,在癌症的诊断、抗癌药物的发现和靶向治疗中具有重要意义。最近,He等[41]制备了一种基于Cr-PLNPs的光学探针,用于分析细胞表面的聚糖。首先将Cr-PLNPs用γ-氨丙基三乙氧基硅烷(3-aminopropyltriethoxysilane,APTES)硅烷化,再将其表面链接NHS-PEG-生物素,引入PEG-生物素,提高了纳米颗粒的分散性和稳定性。最终通过特异性生物素-亲和素作用将中性亲和素偶联在其表面,得到Cr-PLNPs-PEG-亲和素纳米探针。不同的表面多糖能够被相应生物素化凝集素识别,然后由Cr-PLNPs-PEG-亲和素发出的长余辉光对其进行追踪识别[见
图 2. Cr-PLNPs-PEG-亲和素探针用于细胞表面聚糖检测[41]。(a)Cr-PLNPs-PEG-亲和素制备和检测原理;(b)探针对DU145H细胞和RWPE-1细胞表面的ConA、WGA、PNA三种聚糖识别结果图;(c)探针衣霉素处理前后DU145细胞表面ConA、WGA、PNA三种聚糖的检测结果
Fig. 2. Schematic diagrams of cell surface polysaccharide detection based on Cr-PLNPs-PEG avidin[41]. (a) Preparation and detection principle of Cr-PLNPs-PEG avidin; (b) ConA, WGA and PNA expression on DU145H cells and RWPE-1 cells; (c) ConA, WGA and PNA expression on DU145 cells before and after treating tunicamycin
NIR-PLNPs光学探针不仅可用于检测肿瘤标志物,还能检测人体中其他重要生物物质。Li等[42]报告了一种基于金纳米粒子(AuNPs)的比值吸收(Ratio-Abs)、Cr-PLNPs和AuNPs之间的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)纳米平台,用于人血清中L-半胱氨酸(L-Cys)和胰岛素(Insulin,Ins)的高通量连续检测。首先,分别用胰岛素结合适配体IBA、胰岛素结合适配体的互补序列CS对PLNPs和AuNPs进行表面修饰,得到 PLNPs-IBA 和AuNP-CS组成 TR-FRET 体系用于检测Ins。L-Cys的存在会介导AuNP-CS聚集,导致AuNP-CS的吸收峰出现明显红移,为L-Cys的检测提供了一个Ratio-Abs信号。PLNPs的发射光谱与AuNPs的吸收光谱重叠,IBA与CS的单链脱氧核糖核酸(DNA)有互补作用,两者保证了PLNP-IBA与聚合的AuNP-CS之间的TR-FRET有效发生,从而导致PLNPs的PL猝灭。然而,由于Ins和IBA之间也存在强烈的相互作用,Ins的存在能瓦解TR-FRET体系,恢复PLNPs的PL。由此可以利用这一双信号纳米平台实现L-Cys和Ins的检测。该纳米平台有效消除了生物基质的干扰,为开发高灵敏度、高选择性、高通量、低消耗的早期疾病筛查、后续护理开辟了新的视角[42]。
3.2 Cr3+掺杂的NIR-PLNPs用于生物成像
光学成像具有快速、操作简单、灵敏度高及无侵害性等优点[43]。近些年来光学活体成像在生物分子的传感检测、医学的诊断治疗和药物的开发输送等研究应用领域得到了广泛关注[44]。自2007年Chermont等[45]开创性地将NIR-PLNPs应用于小动物活体成像后,PLNPs在生物成像的应用越来越受到人们的关注。尤其是Cr3+掺杂镓酸锌(ZGO)和镓锗酸锌(ZGGO)体系的NIR-PLNPs,其持续发光可用NIR灯重新激活并更新,使NIR-PLNPs在体内生物成像得到进一步发展[46-47]。Maldiney等[48]通过高温固相法制备了超长余辉发光寿命的Cr-PLNPs,其“免原位”激发下进行成像的优势克服了外部NIR光成像系统的自体荧光效应,提高了成像信噪比。利用低能量光(白色LED光源)再激励其余辉发光,实现了活体动物较深层组织的长时间成像[
图 3. Cr-PLNPs在体内成像上的应用[48]。(a)应用示意图;(b)LED灯再激励后Cr-PLNPs的余辉成像图像和余辉衰减曲线
Fig. 3. Application of Cr-PLNPs in vivo imaging[48]. (a) Application diagram; (b) persistent image and decay curve of Cr-PLNPs after photo-stimulated by LED
在PLNPs的生物医学应用中,癌细胞的靶向成像探针对癌细胞的可视化、精准化诊断具有重要意义[49]。Abdukayum等[50]利用柠檬酸溶胶凝胶法合成了Pr共掺杂的Cr-PLNPs,进一步与靶向性分子多肽(RGDyK)进行偶联,实现了荷瘤小鼠的靶向成像,使PLNPs在低毒、无背景干扰、高灵敏、精准靶向成像中具有广阔的前景。Shi等[47]利用一步法发展了一种表面带氨基的Cr-PLNPs-NH2,制备的Cr-PLNPs-NH2的尺寸超小,可用650 nm和808 nm光再激励,其表面的氨基易与生物功能分子偶联。将Cr-PLNPs-NH2表面修饰叶酸(FA)(ZGO-FA)和细胞穿膜肽(TAT)(ZGO-TAT),成功用于活体的靶向成像,并利用650 nm和808 nm灯实现了深层组织的重复成像[
图 4. Cr-PLNPs-NH2用于活体靶向成像[47]。(a)Cr-PLNPs-NH2的合成、功能化及活体靶向成像示意图;(b)ZGO-TAT用于体外细胞靶向成像;(c)ZGO-FA用于活体靶向成像
Fig. 4. Cr-PLNPs-NH2 used for in vivo targeted imaging[47]. (a) Synthesis, functionalization and in vivo imaging of Cr-PLNPs-NH2; (b) application of ZGO-TAT in cell targeted imaging in vitro; (c) application of ZGO-FA in vivo targeted imaging
然而,单一靶向或被动靶向策略用于实现肿瘤成像时缺乏高效特异性,且具有较低的亲和力。Zhao等[52]通过水热煅烧法制备了B3+共掺杂Cr-PLNPs,将靶向配体透明质酸(HA)和叶酸修饰在其表面用于双靶向生物成像,增强了对肿瘤细胞的特异性和亲和力,为精准肿瘤靶向成像提供了双靶向成像策略。
光学成像具有较高的灵敏度,但空间分辨率差是其固有的局限性[53]。相比之下,核磁共振(MRI)成像具有较高的空间分辨率和良好的组织穿透性,但灵敏度低、成本高[54]。多模态成像技术兼具多种成像技术的优势,可提供更准确、更可靠及更全面的信息,使得诊断同时具有高灵敏度和高分辨率[55-56]。Wang等[57]发展了单分散、小尺寸的Cr-PLNPs,将MRI造影剂Gd2O和靶向配体透明质酸修饰在其表面,构建了长余辉发光光学/MRI双模态纳米探针(HA-Gd2O3-PLNPs)。该探针不仅具有“免原位激发”及良好的T1加权MRI成像能力,还具有特异靶向性,在肿瘤的特异性成像及多模式成像中具有重要意义。Lu等[58]将Pr共掺杂的Cr-PLNPs作为长余辉发光成像单元、TaOx作为电子计算机断层扫描(CT)成像造影剂,利用SiO2提高生物相容性和分散性,将靶向配体cyclic-Asn-Gly-Arg(NGR)键合在其表面,构建了含有核壳结构的多模态成像探针(NGR-ZGGO∶Cr,Pr@TaOx@SiO2)[
图 5. Cr-PLNPs用于多模态成像[58]。(a)核壳结构NGR-ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2的设计;(b)NGR-ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2探针的激发、发射光谱以及余辉衰减图像;(c)不同质量浓度的ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2的CT图像(插图)和CT值
Fig. 5. Cr-PLNPs applied to multimodal imaging[58]. (a) NGR-ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2 with core-shell structure; (b)excitation and emission spectra, persistent attenuation images of NGR-ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2; (c) CT images (inset) and CT values of NGR-ZGGO∶Cr, Pr@TaOx@SiO2 with different mass concentrations
3.3 Cr3+掺杂的NIR-PLNPs用于肿瘤治疗及成像引导治疗
Cr-PLNPs持续发光可用来确定治疗所需的准确位置和时间,在治疗和“成像引导的治疗”研究中被广泛应用[59-62]。在各种治疗技术中,光动力疗法(PDT)[59-60]、化疗[63]和光热疗(PTT)法[61-62]因其治疗效果显著而备受关注。PDT是指光照下的单线态氧(1O2)或活性氧暴露于肿瘤,从而杀伤肿瘤的治疗技术,已在临床上得到批准并用于各种肿瘤的治疗[64-65]。然而,外部光源具有低的组织穿透性,且其持续照射会导致组织损伤,限制了PDT的广泛应用[66-67]。Cr-PLNPs具有长余辉发光和光再激励能力,无需恒定的光源连续照射,为PDT提供了内部光源。最近,本课题组[59]将Cr-PLNPs与光敏剂硅酞菁(SiPc)偶联制备了Cr-PLNPs-SiPc纳米探针[
图 6. Cr-PLNPs应用于PDT[59]。(a)Cr-PLNPs-SiPc纳米探针的构建;(b)Si-Pc的吸收光谱与Cr-PLNPs的发射光谱;(c)PDT治疗后肿瘤的成长曲线
Fig. 6. Cr-PLNPs applied to PDT[59]. (a) Synthesis of Cr-PLNPs-SiPc; (b) absorption spectra of Si-Pc and emission spectra of Cr-PLNPs; (c) tumor growth curve after PDT
化疗是临床上广泛应用的肿瘤治疗方法,但其定位能力差、副作用较严重,许多疏水性药物给药繁琐[68]。基于纳米技术的成像引导药物输送使亲水性和疏水性药物的肿瘤靶向输送成为可能,为克服上述局限性展现了潜在的应用前景[69]。PLNPs具有易于合成、生物相容性好、载药效果高等优点。Chen等[63]将脂质体包覆的Cr-PLNPs (Lipo-ZGGO∶Cr)作为载体,并负载药物紫杉醇(PTX),构建Lipo-Cr-PLNP-PTX复合探针[
图 7. 利用Lipo-Cr-PLNP-PTX进行成像引导治疗[63]。(a)Lipo-Cr-PLNP-PTX的合成示意图;(b)Lipo-Cr-PLNP-PTX长余辉发光成像;(c)成像引导化疗后肿瘤的成长曲线
Fig. 7. Lipo-Cr-PLNP-PTX used for imaging guided therapy[63]. (a) Synthesis of Lipo-Cr-PLNP-PTX; (b) persistent luminescence imaging of Lipo-Cr-PLNP-PTX; (c) growth curve of tumor after chemotherapy
PTT中,金纳米粒子、CuS纳米粒子、石墨烯氧化物、有机染料等试剂经NIR光的照射转换成热量,进而利用高温杀死癌细胞[70]。吲哚青绿(ICG)是FDA(Food and Drug Administration)批准的PTT光敏剂,Zheng等[61]将Cr-PLNPs和ICG共载介孔二氧化硅粒子用于长余辉发光成像指导的PTT,构建的PTT探针具有明显的肿瘤杀伤能力。Chen等[62]将聚乙二醇-巯基(SC-PEG-SH)和靶向配体c(RGDyK)多肽通过酰胺缩合反应连接在Cr-PLNPs表面,利用金属-巯基键将PTT光敏剂CuS纳米粒子连接到c(RGDyK)末端。Cr-PLNPs与CuS纳米粒子之间发生Föster共振能量转移,设计了一种激活式长余辉发光成像诱导的PTT多功能纳米探针(Cr-PLNPs-CuS-RGD)[
图 8. 利用Cr-PLNPs-CuS-RGD进行成像引导PPT[62]。(a)Cr-PLNPs-CuS-RGD的合成示意图;(b)Cr-PLNPs-CuS-RGD活体成像;(c)成像引导PTT后肿瘤的成长曲线
Fig. 8. Cr-PLNPs-CuS-RGD used for imaging guide PPT[62]. (a) Synthesis of Cr-PLNPs-CuS-RGD; (b) in vivo imaging of Cr-PLNPs-CuS-RGD; (c) tumor growth curve after PTT
Cr-PLNPs-CuS-RGD在基质金属蛋白酶高表达的肿瘤微环境下,能够用特异性切断Cr-PLNPs-CuS复合探针之间的多肽而激活长余辉发光,进而利用CuS纳米粒子的NIR吸收进行肿瘤的PTT。复合探针在高灵敏度的肿瘤光学成像[
干细胞的状态和迁移在再生医学中起着非常重要的作用[71]。干细胞在关节炎、膝关节软骨损伤修复、急性心梗、肿瘤等疾病的治疗和研究中广泛应用[72-73]。传统的MRI、CT成像,灵敏度低,无法追踪少数量的细胞[74]。PLNPs无须长时间激发,即可实现组织自发荧光干扰。Wu等[38]制备出细胞穿模肽(TAT)修饰的ZGG∶Cr, Eu(TAT@Eu/Cr-PLNPs),进一步与脂肪源性干细胞(ASC)结合[
图 9. TAT@Eu/Cr-PLNPs用于追踪ASC[38]。(a)TAT@Eu/Cr-PLNPs的制备路线;(b)长余辉成像与QDs和染色剂标记的ASCs获得的体内成像对比示意图
Fig. 9. TAT@Eu/Cr-PLNPs used to track ASC[38]. (a) Preparation of TAT@Eu/Cr-PLNPs; (b) comparison with QDs and dye in vivo imaging of TAT@Eu/Cr-PLNPs
肿瘤转移是导致治疗失败或癌症患者死亡的主要原因[77],转移瘤的早期诊断和靶向治疗是肿瘤患者生存的关键。转移瘤因其体积小、分布分散、解剖结构不通畅而难以追踪。Li等[78]以光敏剂硅酞菁(Si-Pc)修饰的Cr-PLNPs作为内核,包覆空腔二氧化硅壳层(hSiO2)后载入抗肿瘤药物阿霉素(DOX),然后在最外层包裹上由肿瘤细胞的细胞膜制得的囊腔(CCM)构建诊疗一体化纳米平台DSPLNPs@hSiO2@CCM[
图 10. Cr-PLNPs用于转移瘤的成像和PDT辅助化疗[78]。(a)DSPLNPs@hSiO2@CCM探针的合成路线;(b)DSPLNPs@hSiO2@CCM探针用于体内808 nm激光控制的成像、PDT辅助化疗示意图
Fig. 10. Cr-PLNPs used for imaging of metastatic tumors and PDT adjuvant chemotherapy[78]. (a) Synthesis route of DSPLNPs@hSiO2@CCM; (b) imaging and PDT adjuvant chemophototherapy in vivo controlled by 808 nm laser with DSPLNPs@hSiO2@CCM
4 结束语
对Cr-PLNPs的发光特性及其在生物医学研究中的应用进行了简单的分析介绍。由于其优势显著,Cr-PLNPs在生物医学研究领域有着广泛的应用。通过表面改性,可以提高Cr-PLNPs的生物应用范围。目前来看,Cr-PLNPs在胰岛素、细胞表面聚糖的测定、活体成像、靶向成像、多模态成像以及PDT、PTT、化疗、干细胞追踪等领域取得了一定的进展,具有潜在的应用价值。但其灵敏度尚不能满足临床诊断要求。通过离子掺杂、更好的表面改性等来提升Cr-PLNPs的光强度是其实现进一步应用的关键。同时,进一步挖掘Cr-PLNPs的形貌、尺寸、硬度及表面态对材料在生物体内流通、传递和降解的影响,制备出高生物相容性、低细胞毒性的Cr-PLNPs,将其对生物体的副作用降到最低,也是促进Cr-PLNPs发展的重要举措。基于Cr-PLNPs的多模态成像、诊疗一体化、干细胞追踪纳米探针还需在临床诊疗效果、临床安全等方面付出更多的努力。此外,探索基于Cr-PLNPs的生物探针用于检测体内细菌及新型冠状病毒等毒素是其未来的发展方向。
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