碳氢键的直接官能团化，特别是C(sp3)-H直接官能团化，是有机化学领域最为活跃和具有挑战性的课题之一。历史上对于这一问题的经典解决方案之一是利用氮自由基实现的，现在被称为Hofmann-Lo?ffler-Freytag (HLF)反应。虽然HLF反应发现已经超过一百年，但相比较蓬勃发展的碳自由基化学，氮自由基化学的发展非常缓慢。主要原因是由于缺少产生氮自由基清洁高效的方法和氮自由基高度活泼不易控制等。比如经典的HLF反应通常需要在强酸性介质中紫外光解(或者加热)氮的氯化物产生氮自由基，这一苛刻的条件严重制约了其在有机合成的应用。

　　南京大学化学化工学院的俞寿云课题组最近利用可见光促进的氧化还原反应从便宜易得的羟胺(或者肟)的衍生物出发在室温下获得氮自由基。在此温和的条件下，氮自由基变得可控，可以实现一系列有用的化学转化，特别是碳氢键直接官能团化。比如，他们利用氮氧双磺酰基的羟胺衍生作为酰胺自由基前体，利用铱的配合物(fac-Ir(ppy)3)作为光催化剂，在可见光的照射下，实现了富电子芳香杂环(包括吲哚，呋喃和吡咯等)的直接酰胺化(Org. Lett., 2014,16, 3504。如图a)。在这一成果的启发下，他们进一步利用氧酰基肟的衍生物作为亚胺自由基的前体，在类似的反应条件下，实现了分子内芳环的直接亚胺化。该反应提供了一种6员含氮芳环(包括菲啶，喹啉和吡啶等)统一的合成方法(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4055, DOI: 10.1002/anie.201411342。如图b，该部分工作是和化学化工学院张艳课题组合作完成)。虽然该反应取得了一定的成功，但氧酰基肟的衍生物需要从醛或者酮通过两步反应(肟化和酰化)预先制备，步骤不经济。为了进一步提高合成效率，他们又开发了氧-对氰基苯酰羟胺这一新型试剂，从商品化的芳基或者烯基醛出发，一步合成6员含氮芳环(包括菲啶，喹啉和吡啶等)(Org. Lett., 2015,DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01096。如图c)。

　　可见光促进的氮自由基化学在碳(sp2)-氢直接官能团化取得的成功鼓励俞寿云课题组进一步研究更具挑战性的远程碳(sp3)-氢直接官能团化。经典的HFL反应虽然可以实现分子内的胺化，但反应需要强酸性介质和紫外光的照射等苛刻的条件。他们使用可见光促进的光氧化还原反应，利用磺酰胺氮氯化物(NCS)作为氮自由基的前体，成功地在近中性的条件下实现了远程碳(sp3)-氢的酰胺化和氯化反应(Org. Lett., 2015,17, 1894)。该方案避免了经典HLF反应的强酸性和紫外光照射等不利条件。温和的反应条件使复杂化合物的后期修饰也成为可能。比如他们实现了具有重要生理作用的(-)-cis-myrtanylamine衍生物的酰胺化和Dehydroabietylamine衍生物的氯化。

来源：中科院海西研究所