中国激光, 2023, 50 (9): 0907106, 网络出版: 2023-03-06   

激光散斑衬比血流成像关键技术及应用研究进展 下载: 1196次

Advances in Laser Speckle Contrast Imaging: Key Techniques and Applications
作者单位
1 华侨大学生物医学学院,福建 泉州 362021
2 华侨大学工学院,福建 泉州 362021
摘要
激光散斑衬比血流成像(LSCI)是一种利用激光散斑强度的时空统计特性来实现活体组织血流监测的全场光学成像技术,在临床诊断和生命科学等研究领域具有重要的应用价值。本文在介绍LSCI基本原理的基础上,重点对高信噪比LSCI、高分辨率LSCI、高精度LSCI、大成像深度LSCI和新型LSCI系统等关键技术及其应用的研究进展进行综述。首先,综述了各向异性滤波、特征值分解和变换域滤波的高信噪比LSCI技术,并总结了以运动伪影校正、失焦模糊校正和非均匀光强校正为目标的高分辨率LSCI技术的研究现状;然后,以实现高精度LSCI为目标,从静态散射光校正、定量LSCI技术和新型散斑衬比成像算法等方面阐述了高精度LSCI技术的研究进展;最后,总结大成像深度LSCI技术的发展现状与进展,介绍新型LSCI系统及其应用的最新研究成果,并对LSCI技术未来的发展方向和应用功能拓展进行总结和展望。
Abstract
Significance

Blood flow is an important parameter for measuring vital signs, and hemodynamic parameters are functional indicators of the microcirculatory system of the skin, brain, heart, liver, kidneys, and other organs. Therefore, dynamic blood flow monitoring has important application value and significance in clinical and basic life science fields, such as clinical diagnosis, intraoperative guidance, drug research, disease mechanism research, and neuroscience. Laser speckle contrast imaging (LSCI) is a full-field optical imaging technique that uses the spatial and temporal statistical properties of laser scattering intensity to monitor the blood flow of tissues in vivo. It uses simple equipment, is non-invasive, and has a fast imaging speed and high spatial resolution. Additionally, it does not require the injection of a contrast agent and can perform continuous measures for a long time. Consequently, it is widely used to measure microcirculatory blood flow parameters such as the vessel diameter, blood flow velocity, blood perfusion, and blood density in tissues and organs. It also can help doctors locate the lesion precisely with clear and accurate blood flow data,and then analyze the corresponding functional response and pathological mechanisms, which has become one of the most important tools for the clinical diagnosis of fundus diseases, skin diseases, brain diseases, and so on. In addition, it is also an important tool for basic life science research in drugs, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and brain cognitive and behavioral sciences. Consequently, in-depth research on novel LSCI techniques with high imaging quality is valuable and significant for improving the quality of medical care and promoting the development of basic research in life science.

Progress

In the past decades, many researchers have conducted extensive researches on how to improve the quality of LSCI and expand the scope of LSCI applications, and they have had positive progress. For example, a few research groups like Luo Qingming and Li Pengcheng at Huazhong University of Science and Technology, and Tong Shanbao at Shanghai Jiao Tong University have worked on portable LSCI systems, high signal-to-noise ratio LSCI, and high resolution LSCI, which have promoted the development of LSCI in China. Researchers abroad like Boas at Boston University, Zakharov at the University of Fribourg, and Dunn at the University of Texas at Austin have worked on high-precision imaging using LSCI techniques, such as static scattered light correction and quantitative analysis of LSCI, which has also greatly promoted the development of key techniques and novel LSCI applications.

In this paper, we presented a systematic, comprehensive and integrated analysis, review and summary of the current researches about key techniques and applications of novel LSCI at home and abroad emphatically from the aspect of high signal-to-noise ratio LSCI, high-resolution LSCI, high-precision LSCI, large imaging depth LSCI, and novel LSCI systems based on the investigations of current literature. In this way, we can help researchers learn more about the frontier technologies of LSCI and understand the technical challenges we faced, and we can provide ideas with a reference value to promote the development of high-quality, highly practical, and innovative LSCI systems to meet the needs of clinical diagnosis and basic biomedical research. The review consisted of the following contents: First, the technical problems of measuring deep blood flow and achieving high resolution, high signal-to-noise ratio, and high precision have been systematically summarized, and the corresponding solutions are indicated. Subsequently, we review high signal-to-noise ratio LSCI techniques based on anisotropic filtering, eigenvalue-decomposition, and transformation domain collaborative filtering methods. Meanwhile, high-resolution LSCI for motion artifact, out-of-focus blur, and non-uniform light intensity correction are also summarized. Third, we elaborate the high-precision LSCI from the perspective of static scattered light correction, quantitative analysis, and novel LSCI algorithms. After summarizing the LSCI with a large imaging depth, we introduce the latest research on the novel LSCI system and its applications in the fields of cortical blood flow imaging, surgical and therapeutic procedures, and brain and cognitive-behavioral sciences. Finally, we discuss and look forward to the development of LSCI in the future.

Conclusions and Prospects

In conclusion, LSCI has made qualitative leaps and developments in theory, imaging systems, computational methods, and clinical applications. The imaging quality of LSCI has been developed to have a high signal-to-noise ratio, high resolution, high accuracy, and large imaging depth. However, as the application scenarios of LSCI become more and more complex, which introduces greater challenges to the development of key techniques and application of LSCI. In the future, LSCI will be deeply integrated with emerging interdisciplinary fields such as biomedicine, optoelectronic information, artificial intelligence, and big data. In addition, new breakthroughs are expected in the following respects. (1) Quantitative analysis capacity. The capacity is still an important fundamental issue for LSCI in functional applications. (2) Combination of LSCI with new endoscopic technology (this will enable the noninvasive measurement of blood flow). (3) Miniaturization and integration. The development of new materials and electronic devices will certainly promote the miniaturization and integration of new LSCI systems. (4) Combination of LSCI with artificial intelligence. Artificial intelligence will further promote the development of LSCI technologies and their applications. (5) Combination with other imaging modalities (this will build a new model for LSCI-based multimodal clinical diagnostic applications). It is believed that LSCI will show a synergistic development trend in the future. We look forward to seeing the development of technologies and applications of LSCI.

1 引言

血流是衡量生命体征的一项重要参数,血流动力学参数是反映皮肤、大脑、心脏、肝肾等器官微循环系统的功能性指标1-4。激光散斑衬比血流成像(LSCI)作为一种非扫描全场成像技术,具有设备简单、非侵入性、无需注入造影剂、成像速度快、分辨率高且可长时间连续测量等优势5-7,已被广泛应用于视网膜、皮肤、脑部等组织和器官的血管直径、血流速度、血流灌注、血流密度等微循环血流参数的测量8-11,为分析组织和器官的结构、功能和代谢,进而实现疾病诊断、术中监测、致病机理研究提供有效的技术手段12-15。LSCI技术能够提供清晰、准确的血流数据,帮助医生精准定位病灶,同时也是眼底疾病1216-17、皮肤疾病18-20、脑认知与行为科学21-23等临床诊断和生命科学基础研究中的重要工具。因此,对新型LSCI成像技术以及高成像质量的LSCI技术展开深入研究,对于提高医疗质量和推动生物医学、生命科学等基础研究发展具有重要价值和现实意义。

为了推动LSCI技术的发展及应用,研究人员从基本原理、系统和功能应用等方面对LSCI技术进行了综述52024-28。比如:文献[20]和文献[24]重点阐述了LSCI在血流监测领域的应用进展;Basak等24从理论、计算方法、分辨率、处理时间等方面对几种不同的激光散斑衬比度分析方法进行了详细比较,重点介绍了LSCI技术在皮肤、视网膜、脑皮层等组织血流成像应用上的研究进展;孔平等25综述了不同速度模型、曝光时间、散斑尺寸和系统设计对LSCI成像质量的影响;李晨曦等27从成像质量、定量分析、仪器设计等方面对激光散斑成像方法进行综述,并总结了LSCI在眼科、微循环、脑科学、皮肤科及术中监测等各个领域的应用进展;Heeman等5对LSCI在烧伤外科、皮肤病诊断与治疗、胃肠手术、神经外科手术等临床诊疗上的应用进行了综述;王淼等28围绕脑卒中、吸毒成瘾、阿尔茨海默病等脑疾病及其他脑科学应用场景,阐述了LSCI在脑科学基础性研究中的应用进展。通过文献资料调研发现,目前的研究主要集中在LSCI原理和功能性应用上,尚未对LSCI中的关键技术难题以及对应的解决思路与方案进行系统性综述,特别是对于高质量LSCI关键技术、新型LSCI系统及其应用的国内外研究现状缺乏系统、全面的分析和总结。

为了帮助研究人员更好地了解当前LSCI面临的技术难题,厘清相应问题的解决思路与技术方案,深入挖掘用户最新应用需求,开发出高质量、高实用性、创新性强的LSCI系统,本文重点围绕如何提高LSCI的分辨率、信噪比、血流估计精确度、成像深度以及开发新型LSCI应用系统等五个方面的关键技术及应用研究进展进行详细综述。首先简要介绍LSCI的基本组成和工作原理,在此基础上,指出实现深度血流成像和高分辨、高信噪比、高精度LSCI需要解决的关键问题以及对应的解决思路;接着,总结和分析了近年来国内外学者在提高LSCI信噪比、分辨率、血流估计精确度、成像深度与定量分析能力等关键技术上的研究进展;最后,介绍新型LSCI成像技术的最新研究成果以及新型LSCI在脑皮层血流成像、手术与治疗过程以及脑与认知行为科学等领域应用的新进展,并对LSCI未来的发展和研究方向进行总结和展望。

2 LSCI基本原理

2.1 基本原理

典型的LSCI系统主要包括光源、成像模块、图像采集模块及散斑图像处理模块29-30。如图1所示,采用相干激光作为光源,调节激光束的光斑尺寸,使其均匀照射感兴趣区域的散射粒子(如血红细胞);散射光相干形成的散斑图像通过光学成像系统Microscope成像到CCD或CMOS相机上,由图像采集模块记录原始散斑图像。散斑图像强度在空间和时间上的变化包含着运动散射体的速度信息,散射体的运动速度越快,散斑图案波动得越快31-35。通过分析散斑图样光强的时间和空间统计特性,可以对散斑颗粒(比如血红细胞)的运动速度进行评估36

图 1. LSCI实验系统示意图30

Fig. 1. Schematic setup for laser speckle contrast imaging (LSCI)[30]

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研究人员31-35用散斑衬比度K来描述强度变化引起的散斑模糊程度,并由此推导了散射粒子的运动速度。

K=δI¯ 

式中:δ表示原始散斑图像中所有像素点光强的标准差;I¯表示整张散斑图像中所有像素点光强的均值。用曝光时间T和电场去相关时间τc表示散斑衬比度K33

K=βτcT+τc22T2exp-2Tτc-1

式中:β是与散斑大小、偏振、光源相干性等系统参数有关的系统因子37;电场去相关时间τc38-40反映了电场强度波动的快慢,与散射粒子的速度成反比,即

τc=1v

综上可知,散斑衬比度K值与速度成反比,在理想状态下K的取值范围为0~1。当散斑颗粒静止时,K=1;当散斑颗粒运动得很快时,K接近于0。在利用LSCI系统进行血流成像时,由CCD相机捕获的图像中主要包含血管和组织,其中:血管中包含了大量运动的血红细胞,即血管部分区域散射颗粒的运动速度大;而组织这部分区域不运动,散射颗粒的运动速度小,为0。由式(2)式(3)所示定义可知血管区域的K值小,而作为背景的组织区域的K值大。若对速度取两种极限状态:对血红细胞的速度取极限,即v趋向于无穷大,则血管区域的K值就趋于0;背景的速度为0,其K值为1。因此,在使用K值重构的散斑图像中,背景与血管具有较好的对比度,可以很好地突出血管轮廓,并反映血流速度,实现血流成像功能。

2.2 经典衬比度分析方法

由上述LSCI基本原理可知,实现LSCI血流成像与监测的关键在于如何计算衬比度K,进而对运动颗粒的速度信息进行功能性表征,由此实现二维血流功能成像。激光散斑衬比分析法(LASCA)3239是较早提出的衬比度K的计算方法。为了平衡血流成像的时间分辨率、空间分辨率和衬比值统计准确性之间的矛盾,研究人员以LASCA理论模型为基础,逐步衍生出了空间统计与时间统计相结合的经典衬比分析法。比如:2001年,Dunn等41提出了空间平均衬比分析法(SLASCA);2003年,骆清铭团队42提出了时间衬比分析法(LSTCA),提高了散斑衬比图像的空间分辨率;2007年,Le等43提出了时间平均衬比分析法(TLASCA);2008年,Duncan等44提出了时空联合衬比分析法(stLASCA)。

上述衬比度分析方法各有优缺点,如:LASCA3239不需要扫描,速度快,但这种方法以牺牲空间分辨率为代价来获得较高的时间分辨率,不利于微小血管的血流检测;LSTCA42以牺牲时间分辨率为代价获得较高的空间分辨率;SLASCA41和TLASCA43以累加的方式分别将空间统计和时间统计结合,获得了折中的空间分辨率和时间分辨率;stLASCA44则是将时间维度和空间维度的像素点构成的三维集合看成是一个计算单元,在保证时间和空间分辨率的同时,获得了较高的信噪比和统计准确性。Luo研究团队30通过数值模拟和实验仿真等方法对上述几种衬比分析方法的统计精度进行了定量分析,结果表明stLASCA的效果最佳。

3 LSCI关键技术的研究进展

在过去的几十年中,国内外学者针对如何提高LSCI成像质量以及拓展LSCI应用范围展开了广泛研究。在国内,华中科技大学的骆清铭和李鹏程课题组214245-52、上海交通大学的童善保课题组53-63、天津大学的李晨曦课题组2764、中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的杨西斌课题组2965-66、上海理工大学的杨晖课题组67-68和佛山科学技术学院的曾亚光课题组1169-72等在LSCI系统、关键技术及临床应用方面进行了大量的研究工作。在国外,波士顿大学的Boas课题组164173-78、得克萨斯大学奥斯汀分校的Dunn课题组164176-7779-83、瑞士弗里堡大学的Zakharov课题组84-85、加州大学欧文分校贝克曼激光研究所的Choi课题组86-95、伦敦金斯顿大学的Briers课题组32-3538-3996等也进行了大量的研究,极大地推动了LSCI系统关键技术及应用等的发展。

LSCI作为一种非侵入性、无创的近红外光成像技术,虽然目前已经能够满足基本的临床应用,但是面对复杂的生物体结构和日益复杂的临床应用场景需求,还存在一些亟待解决的难题。笔者通过广泛调研近年来发表的LSCI相关文献发现,目前关于LSCI关键技术及应用的研究工作几乎都是围绕着以下几个方面展开的:1)如何提高成像信噪比;2)如何校正光强分布不均匀;3)如何校正运动伪影;4)如何校正失焦模糊;5)如何消除静态散射光;6)如何校正动态散斑衬比模型;7)如何提高定量分析能力;8)如何提高成像深度。图2从高分辨率、高信噪比、高精度、大成像深度等方面对上述关键问题进行了分类并给出了对应的解决思路,图中重叠区域表示LSCI不同关键问题和技术难题之间往往相互关联、相互影响,并存在复杂的耦合关系,这也体现了LSCI关键问题解决方法与技术发展方向的多元性。以下将结合上述关键问题及对应的解决思路,详细阐述近些年LSCI关键技术的研究进展。

图 2. LSCI关键技术问题的分析及解决思路

Fig. 2. Analysis and solution of key technical problems of LSCI

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3.1 高信噪比LSCI技术

在LSCI成像过程中难免会引入各类噪声,比如偏移噪声和随机噪声97,从而降低LSCI成像信噪比。LSCI的噪声来源主要包括:1)由生物组织的生理状态引入的生理噪声,如活体生物的呼吸、心跳和运动以及背景组织产生的静态散射光97;2)成像设备引入的噪声,如激光器、CCD相机引入的系统噪声;3)统计噪声97。其中,呼吸、心跳、运动等生理噪声以及CCD等成像系统噪声会引起衬比度的改变,这些噪声被称为偏移噪声。由CCD相机噪声间接引起的统计噪声以及来自生物、光学、电子波动的非统计噪声,被称为随机噪声97。为了获得高信噪比的激光散斑衬比血流图像,研究人员以各向异性98、信号分解647299、变换域滤波4769100等技术角度作为切入点,提出了相应的解决方案。

3.1.1 各向异性LSCI算法

经典的散斑衬比分析方法如LASCA、LSTCA和stLASCA等均以各向同性模型解决时空分辨率的问题。然而,血管中的血流是朝着一定方向流动的,基于该实际情况,Rege等98考虑了血红细胞运动方向对散斑衬比值的影响,提出了一种各向异性的LSCI散斑信号分析算法(aLSCI)。该算法的实现流程如图3所示。首先从3张连续散斑序列图像中找到感兴趣像素点的血流方向,然后将序列图像中属于同一血流方向的像素点集合转换到二维平面上,最后在新的二维平面上计算感兴趣像素点的局部衬比值。aLSCI算法只需要使用3张连续的散斑图像就可以进行衬比值的计算,极大地提高了时间分辨率。此外,该算法沿着血管的轴向方向计算局部衬比值,这使得其可以对单像素分辨率的血管进行计算,具有较高的空间分辨率。

图 3. aLSCI算法模型98

Fig. 3. Scheme of aLSCI algorithm[98]

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图4展示了aLSCI算法与sLASCA41、tLASCA43和stLASCA44等经典散斑衬比分析方法对大鼠脑部微细血管的血流成像效果。可以看出,aLSCI算法处理后的血流图像具有较高的对比度噪声比(CNR),对微细血管的空间分辨能力更强,血管成像的边缘更加清晰。但是在采用aLSCI算法进行计算之前,需要使用至少75张序列散斑图像估计像素点的血流方向,增加了计算时间和计算复杂度。为了解决上述问题,2018年Song等101提出了基于各向异性扩散滤波的衬比度校正算法(KC-ADF)。该算法以3张连续散斑图像为一个单元计算衬比值,然后将每个单元的后两张散斑图像重复用于下一个衬比值的计算。KC-ADF算法通过相邻散斑图像复用的方式提高了时间分辨率,相比aLSCI算法具有更高的信噪比,成像效果更精确、更灵敏。

图 4. 不同算法的实验结果对比98。(a)tLSCI(时间衬比分析法);(b)sLSCI(空间衬比分析法);(c)stLSCI(时空联合衬比分析法);(d)savgtLSCI(空间平均衬比分析法);(e)tavgsLSCI(时间平均衬比分析法);(f)aLSCI;(g)不同算法的对比度噪声比

Fig. 4. Comparative experimental results of different algorithms[98]. (a) tLSCI algorithm; (b) sLSCI algorithm; (c) stLSCI algorithm; (d) savgtLSCI algorithm; (e) tavgsLSCI algorithm; (f) aLSCI algorithm; (g) contrast-to-noise ratio (CNR) of different algorithms

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3.1.2 奇异值/特征值分解滤波的LSCI

2018年,Wang等72使用主成分分析方法提取不同维度的散斑图像信号,进而分离出了动静态散斑信号。Kulkarni等99提出了基于奇异值分解的动态散斑衬比成像方法。进一步,Li等64提出了基于特征分解的激光散斑信号统计方法,如图5所示。该方法使用离散卡-洛基扩展或主成分分析方法提取静态散斑和动态散斑的特征值,不同的特征值反映了不同的散斑信号能量谱,其中高能部分是静态组织信号,用信号的总能量减去静态分量,剩下的就是散斑血流的信号。这种方法主要从统计学角度实现静态组织信号和动态散斑血流信号的分离。

图 5. 基于特征值分解的LSCI滤波算法模型64X′:原始信号;X:去除白噪声后的图像;XS:静态散射光信号;XB:血流信号;XW:白噪声信号)

Fig. 5. LSCI filtering model based on eigenvalue-decomposition[64] (X': original speckle signal vector; X: speckle signal vector after denoising; XS: static scattered light signal; XB: fluctuating blood signal; XW: white noise signal)

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在Li等64研究的基础上,Wang课题组100进一步提出了将特征值分解与空间滤波相结合的方法,算法模型如图6所示。该算法认为激光散斑血流图像由两部分构成,包括组织等背景反射的静态信号以及从血流中捕捉到的动态信号。静态信号是时空不变的,但是由血流产生的信号是随时间变化的,因此会存在成像畸变。为了去除畸变现象,该算法首先对分离出来的动态信号进行空间滤波,然后将滤波后的动态信号XB'和静态信号进行重组,实现激光散斑血流图像的重构。图7所示的对比实验结果表明,由于成像畸变而导致的箭头所指的血管信号退化现象,在使用特征值分解和空间滤波处理后得到明显改善。因此,这种方法能够有效提高眼底血管的成像质量,有利于眼科疾病的临床诊断,但是这种方法采用逆推的思维方式,过于理想化地认为分离出来的静态信号中没有包含其他噪声信号,从而导致在使用静态信号进行重构时引入了其他噪声。

图 6. 基于特征值分解和空间滤波相结合的LSCI滤波算法100

Fig. 6. LSCI filtering algorithm based on eigenvalue-decomposition and filtering[100]

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图 7. 对比实验结果100。(a)原始的眼底衬比图;(b)使用特征值分解和空间滤波处理后的眼底衬比图

Fig. 7. Comparative experimental results[100]. (a) Raw fundus contrast image; (b) fundus contrast image after eigenvalue-decomposition and spatial filtering

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3.1.3 基于变换域协调滤波的LSCI方法

为了获得高信噪比的LSCI图像,部分学者提出了变换域滤波的方法,如:基于强度波动调制的散斑衬比分析方法1169-70,该方法通过频域滤波的方式分离动态散射信号和静态散射信号,从而实现LSCI血流成像功能;Li课题组47在块匹配处理思想和三维块匹配(BM3D)非局部均值滤波去噪算法102的基础上,提出了基于曼哈顿距离的自适应3D变换域协调滤波(MD-ABM3D)的LSCI散斑图像分析方法,该方法以曼哈顿距离为匹配条件,采用多重估计和加权聚合的方式对激光散斑血流图像进行处理。如图8所示,MD-ABM3D算法的处理过程分为两个阶段。在第一阶段,首先选择一个目标图像块,将曼哈顿距离作为最优化指标,对待处理图像和目标图像进行块匹配处理,找到一系列与目标图像块最相似的图像块;然后将相似图像块堆叠成三维矩阵,进行3D变换,3D变换由二维离散余弦变换(2D-DCT)和小波变换构成;最后采用硬阈值法弱化相似块的噪声,进行3D逆变换,并对系数进行加权聚合,产生初步估计的图像。第二阶段和第一阶段的处理步骤相同,不同点在于:1)对相似图像块的降噪方法不同;2)目标图像块不同。一方面,第二阶段中使用了维纳滤波器降噪;另一方面,第二阶段中使用的目标图像块有2个,一个来自待处理图像,另一个来自第一阶段产生的初步估计图像。所以,在这个阶段需要对2组三维矩阵进行3D变换。

图 8. MD-ABM3D算法模型47

Fig. 8. Scheme of MD-ABM3D algorithm[47]

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图9展示了不同去噪算法的实验结果,可以看出:相比于其他去噪方法,采用MD-ABM3D算法处理后的散斑衬比图像具有更高的峰值信噪比(PSNR)、平均结构相似度指数(MSSIM)和皮尔逊相关系数R,能够有效去除血流图像中复杂的非均匀噪声,获得了较好的血流成像效果。

图 9. 不同去噪算法的实验结果47。(a)原始图,PSNR为18.5,MSSIM为0.46,R=0.813;(b)savg-tLSCI算法,PSNR为32.8,MSSIM为0.87,R=0.987;(c)NLM算法,PSNR为31.0,MSSIM为0.90,R=0.986;(d)BM3D算法,PSNR为35.8,MSSIM为0.92,R=0.993;(e)MD-ABM3D算法,PSNR为37.8,MSSIM为0.96,R=0.996;(f)参考图

Fig. 9. Output of different denoising algorithms[47]. (a) Original image, where PSNR is 18.5, MSSIM is 0.46, and R is 0.813; (b) savg-tLSCI algorithm, where PSNR is 32.8, MSSIM is 0.87, and R is 0.987; (c) NLM algorithm, PSNR is 31.0, MSSIM is 0.90, and R is 0.986; (d) BM3D algorithm, PSNR is 35.8, MSSIM is 0.92, and R is 0.993; (e) MD-ABM3D algorithm, PSNR is 37.8, MSSIM is 0.96, and R is 0.996; (f) reference image

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3.2 高分辨率LSCI技术

成像分辨率是LSCI的另一个重要技术参数。导致LSCI成像分辨率下降的主要因素可以归纳为以下几个方面:1)运动伪影。由于活体自身的呼吸、心脏跳动以及自由移动等因素,相机与拍摄物体之间产生了相对运动,从而产生运动伪影,使散斑图像模糊4561103。2)非均匀性分布。成像表面(比如大鼠头部)的曲面效应和CCD相机的非均匀特性,都会引起散斑强度的波动,使原始散斑图像数据具有不均匀特性,从而导致衬比度K值出现估计偏差103-104。3)失焦模糊。在实际应用中,由于生物组织表面并不是完全平坦的,如脑部、腹部等多呈曲面,从而导致在光学成像系统景深的限制下,成像视野中的血管可能不在同一焦平面上,最终导致图像产生失焦模糊。综上,运动伪影、光强分布不均匀以及失焦模糊等均会严重影响LSCI的成像分辨率。为了获得高分辨率的LSCI血流图像,研究人员提出了基于图像配准45103105、运动伪影校正106、波前编码107-108、失焦校正46109、背景校正104110的LSCI算法,以提升LSCI成像分辨率。下面对上述算法的研究进展进行详细介绍。

3.2.1 基于图像配准的LSCI运动伪影校正

图像配准是将不同获取时间、不同传感器、不同获取条件下同一场景或同一目标的两幅或者多幅图像进行匹配的过程105。针对运动伪影,国内外学者提出了基于图像配准技术的解决方案。比如:Miao等61103提出了散斑衬比图像配准算法(rLASCA算法),如图10所示。首先通过卷积核对散斑图像进行预处理,接着通过归一化相关度量估计刚性平移参数,最后使用该参数进行三次B样条插值获得最终的配准图像。图11所示的实验结果表明rLASCA算法不仅能显著提高小血管的可分辨性,还能有效抑制呼吸和心跳引起的噪声。但是,由于该方法以原始散斑图像的特征作为参考图像,而原始散斑图像的信噪比较低,因此该方法只能提取大血管的特征作为参考,从而导致该方法主要适用于整体平移或刚性运动的校正。

图 10. rLASCA算法模型61

Fig. 10. Model of rLASCA algorithm[61]

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图 11. rLASCA算法的实验结果61。(a)未配准的散斑衬比图像;(b)rLASCA算法配准后的散斑衬比图像;(c)图(a)中白色矩形框区域的放大图;(d)图(b)中白色矩形框区域的放大图;(e)白色矩形框区域的白光图

Fig. 11. Experimental results of rLASCA algorithm[61]. (a) Unregistered laser speckle contrast image; (b) laser speckle contrast image registered by rLASCA; (c) enlarged image of white rectangular box area in figure (a); (d) enlarged image of white rectangular box area in figure (b); (e) white light map of white rectangular box area

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针对上述问题,Liu等45提出了基于非相干光的非刚体配准算法,算法如图12所示。该算法先在双模态照明下获得融合图像,然后再通过滤光片分离BLUE通道和RED通道的图片,获得非相干光照射的图案和激光照射下的散斑图像,最后基于非相干光照射的图案使用插值法和时间衬比分析方法进行配准。对比实验结果如图13所示,相比于刚性配准算法,该算法使用非相干光照射,可以获得高对比度和高信噪比的参考图像,因此能够提取清晰的空间特征,从而帮助人们看到更加清晰的小血管结构。但是该算法只能校正序列图像之间的位移,无法校正单次曝光情况下所发生的图像位移。

图 12. 基于非相干光的非刚体配准算法45。(a)双模态照明装置;(b)算法模型

Fig. 12. Non-rigid registration algorithm based on non-coherent light[45]. (a) Experimental setup of dual-mode lighting system; (b) algorithm model

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图 13. 刚性配准与非刚性配准结果的对比45。(a)未配准的血流图像;(b)血流图像的刚性配准结果;(c)血流图像的非刚性配准结果

Fig. 13. Comparison of rigid registration and non-rigid registration[45]. (a) Unregistered blood flow image; (b) blood flow image after rigid registration; (c) blood flow image after non-rigid registration

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3.2.2 基于图像分解的LSCI运动伪影校正

针对运动伪影的校正,除了图像配准4561、基于信息熵的衬比算法59111等方法外,还有Guilbert等106通过引入图像分解的思想提出的基于图像分解的运动伪影校正模型。如图14(a)所示,待校正的图像Y包含真实血流ε和运动伪影Xβ两部分信号。其中β可由式(4)估计得到。

β^=X-1Y

式中:X-1X的伪逆矩阵;Y是原始散斑图像。该方法的难点在于回归参量X的选取,需要选择一个与运动伪影信号相关性较大,但与血流信号相关性较小的参考信号,以保证校正的准确率。在实验中,Guilbert等选取了图14(b)所示颅窗外静态散射区域图像作为参考信息X,并通过图14(c)所示回归拟合的方法计算X与运动伪影信号之间的关系,以证明X的有效性。最后通过式(5)提取真实的血流信号,实现运动伪影的校正。

ε=Y-Xβ^

图 14. 基于图像分解的LSCI运动伪影的校正模型106。(a)校正模型;(b)选取回归参量;(c)回归拟合分析;(d)~(f)校正前后的衬比值

Fig. 14. Correction model for LSCI movement artifact based on image decomposition[106]. (a) Correction model; (b) selection of regression variance; (c) fitted by regression analysis; (d)-(f) contrast value before and after movement correction

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3.2.3 基于多聚焦图像融合的LSCI校正

失焦模糊是由相机对焦失败或者成像视野内物体的厚度超过景深导致的,会对LSCI成像质量产生严重影响。当前解决失焦模糊的方法主要有波前编码107-108112、基于血流轮廓峰度值分析的失焦测量和校正109以及多聚焦图像融合46等方法。波前编码成像技术虽然可以有效提高光学系统的景深,但是需要对成像系统的光路进行重新设计,这不仅会增加系统的搭建成本,还会增加成像系统的体积和复杂度113。基于多聚焦图像融合的技术主要通过数字图像处理的方式延拓景深,不需要对系统进行改造,具有更大的校正优势。多聚焦图像融合的思想是从同一视野下的多张不同焦平面的图像中提取出最清晰的区域或者像素,然后将它们重新组合成一幅新图像。2019年,Li课题组46设计了一种基于轮廓波变换的多尺度变换和多聚焦图像融合算法。该算法的模型如图15所示。首先对多个焦平面的图像进行轮廓波变换,以获得轮廓波变换系数;然后分别采用基于最大绝对值选取原则和修正拉普拉斯最大值选择原则,对低通图像和带通图像的变换系数进行筛选和融合;最后对融合系数进行反轮廓波变换,得到融合图像。该算法可以有效减少激光散斑血流图像中的误焦现象,获得具有清晰血管形态的血流分布图。

图 15. 基于轮廓波变换和多聚焦图像融合算法的LSCI校正模型46

Fig. 15. LSCI correction model based on contourlet transform and multi-focus image fusion[46]

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3.2.4 LSCI非均匀光强校正方法

在光学成像实验中通常采用多个透镜对激光束进行校正,以解决光强分布不均匀的问题,但是在激光散斑衬比成像实验中,成像表面(比如大鼠头部)的曲面效应以及CCD相机的非均匀响应特性,会引起散斑图像信号强度的波动。因此,记录到的原始散斑图像数据中依然存在着不均匀性的影响,导致最终计算得到的衬比度K值出现估计偏差103-104

针对曲面效应导致的衬比度误差,苗鹏103采用椭圆抛物面模型构建了激光散斑成像系统的非均匀光强数学模型,并用该模型分离出成像曲面效应和激光束导致的不均匀部分(以重建LSCI衬比图像),得到了校正后的精确的衬比度图像。图16是基于椭圆抛物面模型的LSCI不均匀背景光强校正实验效果,可以看出该方法的校正效果显著。

图 16. 不均匀光强校正前后的结果103。(a)受不均匀性影响的衬比图像;(b)重建后的衬比图像

Fig. 16. Experiment results before and after nonuniform intensity correction[103]. (a) Contrast image affected by nonuniformity; (b) reconstructed contrast image

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针对CCD相机信号强度不均匀导致的衬比值误差,Song等110通过对光强概率密度分布进行校正,按照不同噪声模型提出了4种散斑模式的衬比值校正模型。图17所示为相应的仿真实验结果,可以看出散斑衬比图像在纵向上的光强分布均匀。图17(d)为图17(a)中纵向黄线处的衬比值曲线,可以看出在低光照强度下,校正后和未校正的衬比值曲线几乎重合,证明了使用校正模型计算衬比值的有效性。散斑衬比图像在横向上的光强分布不均匀,对比图17(a)中横向红线处的衬比值曲线[如图17(c)所示]可以看出,校正后的低强度光照衬比值曲线围绕水平线波动,证明了所推导的校正模型能够校正不均匀光照引起的衬比值测量误差。

图 17. 非均匀校正实验结果110。(a)两种不同光照强度下的灰度散斑图像;(b)从上往下依次是高强度光照、低强度光照下的衬比图以及校正后的低强度光照衬比图;(c)低强度光照、高强度光照以及校正后低强度光照衬比图沿图(a)中横向红线的衬比值曲线;(d)校正后低强度光照衬比图沿图(a)中纵向黄线的衬比值曲线

Fig. 17. Experimental results of nonuniform correction[110]. (a) Grayscale speckle images at two different intensities; (b) from the top to the bottom: contrast maps at high intensity and low intensity and corrected contrast map at low intensity; (c) contrast profile along the red line marked in figure (a) of contrast maps at low intensity and high intensity and corrected contrast map at low intensity; (d) contrast profile along yellow line marked in figure (a) of corrected contrast map at low intensity

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3.3 高精度LSCI技术

在进行皮肤血管或者脑皮层血流成像时,激光需要透过组织或者头骨等静态介质,所产生的静态散射光不仅会影响LSCI的信噪比,还会影响血流速度估计的精确度。Fredriksson团队114和Postnov等74的研究表明:散射粒子的各向异性、散射特性(单散射/多散射)和粒子运动模式(有序/无序)对电场自相关函数g1τ有影响,而且与散斑大小、偏振、光源相干性等系统参数有关的系统因子β也会影响血流速度估计的精确度。因此,为了获得高精度的激光散斑衬比血流成像结果,除了基于各向异性的LSCI算法(aLSCI)98外,相关学者也陆续提出了基于动态散斑衬比计算模型83的静态散射光校正方法73-74115以及定量LSCI技术10116等。下面将围绕LSCI静态散射光校正方法和定量LSCI技术的研究进展进行阐述。

3.3.1 LSCI静态散射光校正方法

2006年,Choi等95验证了LSCI技术测量的血流速度与真实血流速度之间存在线性关系,这说明激光散斑成像能够实现宽场域监测微血管网络的血流活性。但是,Fercher等39和Choi等95提出的相关模型使用电场去相关时间估计血流速度,并没有考虑活体血流成像过程中不同像素区域的局部散射特性总是在空间上发生变化,从而导致估计结果存在较大误差。2008年,Dunn课题组83提出了静态散射光的概念,证明了静态散射光会影响LSCI成像质量,增加血流估计误差。此外,散射粒子(物质)的各向异性、散射特性(单散射/多散射)和粒子运动模式(有序/无序)等都会对电场自相关函数产生影响74114117,从而降低血流速度估计的精度。因此,为了提高血流估计精确度,Dunn课题组83将散射光分解为动态散射光和静态散射光,在充分考虑静态散射光、实验噪声、散斑均值、非遍历光等因素的影响下,使用多曝光成像技术(MESI)对自相关函数进行校正,建立动态散斑衬比模型,以获得更高精度的衬比值。2008年,Parthasarathy等83基于动态散斑衬比模型提出了动态散斑血流成像方法(dLSI)84。该方法使用两组相邻的序列帧图像估计静态散射光的影响占比系数ρ,然后将ρ代入动态散斑衬比模型,获得只考虑动态散射光作用的衬比值,从而消除了静态散射光对成像质量的影响。相应的实验结果如图18所示。可以看出,相比于传统的LASCA算法,dLSI明显提高了血流图像的衬比度和分辨率。

图 18. dLSI算法处理后的血流图像84

Fig. 18. Blood flow image processed by dLSI algorithm[84]

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dLSI算法主要通过统计学的方式,利用参数的差减运算来消除静态散射光的影响。然而在实际应用中,生物组织和器官样本是分层和异质的,光子在不同层的迁移是有差异的,因此,静态散射光对LSCI成像的影响是复杂的。Rice等90结合蒙特卡罗模型、多曝光散斑成像和空间频率域成像等方案,研究了分层介质中散射光光子的运动特点,并通过建立校正系数模型来消除静态散射光的影响,最终提高了深部血流的成像质量。

此后,为了获得更高质量的LSCI,学者们纷纷开始关注散射特性、运动模式、各向异性等多种因素对散斑衬比模型的影响,并以动态散斑衬比模型为基础进行了校正,且校正主要围绕动态散射光占比、电场自相关函数g1τ和LSCI物理模型进行。

在动态散射光占比校正方面,2017年,Li课题组51基于动态散斑衬比模型提出了一种校准方法,用于计算动态散射光的占比,从而对前人的动态散斑衬比模型进行了优化。该校准方法通过短时曝光计算出参数β,然后结合式(6)所示时间衬比静态散射光校正方程和式(7)所示空间衬比静态散射光校正方程,精确计算出了式(8)所示的动态散射光占比ρ,以此来提高血流速度的估计精确度。

Kt2=βρ2exp-2x-1+2x2x2+4ρ1-ρexp-x-1+xx2Ks2=βρ2exp-2x-1+2x2x2+4ρ1-ρexp-x-1+xx2+1-ρ2ρ=1-Ks2-Kt2/β

Zheng等118在Li课题组研究的基础上进一步对动态散射光占比ρ作进一步校正。在该研究中,他们推导出动态散射光占比系数与点扩散函数存在卷积关系。在多聚焦融合扩展景深的基础上,他们猜想如果对散斑图像进行反卷积运算能够抑制血管周围的失焦模糊,进而建立对应理论模型并测量出失焦散斑图像的动态散射光占比,再将测量所得的和与点扩散函数进行反卷积运算,就可以校正失焦引起的模糊。为了验证这一猜想,他使用图19所示的z-分光棱镜119进行多焦点成像,获得了不同焦平面的图像,用于模拟失焦的情况。实验结果表明,采用多个焦平面进行反卷积校正的方法不仅可以提高衬比值的计算精度,还可以消除失焦引起的模糊,提高成像深度。

图 19. 基于多焦点成像的装置示意图119

Fig. 19. Schematic of multi-focus imaging setup[119]

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在电场自相关函数校正方面,Miao等58研究了局部散射特性对血流速度预估结果的影响,并提出了新的预估方法:对电场去相关时间τc进行校正,然后使用校正后的电场去相关时间对血流速度进行预估。这种预估方法可以消除由散射特性分布不均匀引起的估计偏差,获得血流分布的无偏估计量。Dunn课题组83在动态散斑衬比计算模型的基础上,依据不同散射特性和运动粒子速度分布模型对电场自相关函数的影响,校正了衬比值计算模型115,得到了单散射-洛伦兹速度分布模型和多散射-高斯型速度分布模型的衬比值模型,如表1所示。表中:Nd表示动态散斑的数量,其大小趋近于血管直径;vnoise表示在保持曝光时间和所有曝光时间内散斑图像强度恒定的条件下由实验系统引入的噪声。因此,可以通过血管直径来量化血流速度,实现血流速度的定量测量。

表 1. 动态散斑衬比值校正模型115

Table 1. Correction model of dynamic speckle contrast[115]

Scattering

regime

Velocity

distribution

Speckle visibility expression x=T/τc
SingleLorentzianKT,τc=βρ2exp-2x-1+2x2x2+4βρexp-x-1+xx2+β1-ρ2+vnoise0.5
MultipleGaussianKT,τc=βρ2exp-2Ndx-1+2Ndx2Nd2x2+4βρexp-Ndx-1+NdxNd2x2+β1-ρ2+vnoise0.5

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2021年,Boas课题组73假设散斑图像不受静态散射光和系统因子β的影响,并在这个前提下根据表2所示不同散射特性和粒子运动模式的电场自相关函数,

表 2. 不同散射特性和粒子运动模式的电场自相关函数73

Table 2. Electric field autocorrelation function g1τ for different scattering characteristics and particle motion models[73]

g1τ formScattering regimeMotionVessel sizeNotation
exp-τ/τcMultipleUnorderedSmall(diameter is about less than 30 μmn=0.5 for MU
exp-τ/τcMultipleOrdered

Medium

(diameter is about 30-110 μm)

n=1 for MO or SU
SingleUnordered
exp-τ/τc2SingleOrderedLarge(diameter is about more than 110 μmn=2 for SO

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重新对衬比值计算表达式进行了推导,得到了式(9)所示的无序多散射粒子模型对应的衬比值校正模型和式(10)所示的有序单散射粒子模型对应的衬比值校正模型73。分析式(9)式(10)可以看出,在满足一定假设的前提下,该校正模型提高了衬比值对血流估计的精确度73

K=β0.5ρ2-2x4x+6x+3+2x-32x2+8ρ1-ρexp-x2x+6x+6+x-6x2+1-ρ20.5K=β0.5ρ2exp-2x+2πerf2xx-12x2+2ρ1-ρexp-x+πerfxx-1x2+1-ρ20.5

在LSCI物理模型校正方面,2020年,Boas课题组74提出一个更加严谨的动态散斑成像模型(DLSI)。如图20所示,该模型综合考虑了血管尺寸、噪声、静态散斑、散射特性、粒子运动模式等多种因素的影响,同时也考虑了不同散射特性和运动模式之间的交叉耦合关联,通过数据拟合的方式确定自相关函数的最佳拟合参数。DLSI模型不仅能够更加精确地估计去相关函数和静态散射光的影响,还综合考虑了多种参数的影响,具有更高的实用价值。

图 20. DLSI动态散斑衬比校正模型74

Fig. 20. Model of dynamic scattering contrast correction model[74]

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3.3.2 定量LSCI技术

正如前文所述,静态散射光校正技术存在一定不足,比如多曝光成像需要采集一组一定曝光时间范围内的散斑数据,增加了数据采集时间。对动态散斑衬比模型进行校正需要在大的频域范围内测量动态散射光,然后对散射特性和粒子运动模式进行分离和量化。这些方法需要建立数学模型才能对定量测量结果进行校正,对数据处理和计算能力有很高要求,且耗时耗力。此外,静态散射光、散射特性、粒子运动模式、各向异性等多种因素的影响会使血流测量产生误差,导致LSCI技术只能测量血流的相对速度,无法测量其绝对速度,故而只能用来进行定性分析。鉴于此,部分学者从提高LSCI技术的定量分析能力出发,对高精度定量LSCI成像算法展开了研究。

2014年,Tong课题组63提出了基于频域激光散斑成像(FDLSI)的血流成像定量分析方法,用于测量血流的绝对速度。2019年,Buijs等120提出了一种基于快速傅里叶变换(FFT)的数据处理算法,该算法使用FFT获得功能谱密度函数,在频域上量化散斑波动,从而实现散斑图像的快速定量分析。2021年,Durr课题组121提出了基于空间频域成像技术的LSCI(si-SFDI),si-SFDI实验装置如图21(a)所示,它结合了空间频域成像(SFDI)和FFT的优势,图21(b)为si-SFDI算法的实现过程。首先,计算序列散斑图像的平均自相关函数(ACF¯)和径向平均自相关函数ACF¯;然后,对ACF¯执行FFT计算,以获得功率谱密度函数;最后,根据交流和直流反射率以查找表(LUT)的方式估计光谱吸收率和散射系数,获得较精确的光学特性参数,进而提高LSCI的定量分析能力。

图 21. 空间频域成像LSCI121。(a)si-SFDI实验装置;(b)si-SFDI算法流程

Fig. 21. Spatial frequency domain imagingLSCI[121]. (a) Experimental setup of si-SFDI; (b) processing flow of si-SFDI

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将LSCI技术与其他成熟的光学成像/检测技术相结合是实现LSCI定量分析的另一种思路。多普勒分析是一种定量测量方法,Mizeva等122基于小波分析研究了LSCI与激光多普勒血流仪(LDF)信号之间的相关关系,探讨了将LDF谱分解技术用于定量分析LSCI数据的可行性。Qureshi等10提出了光学散斑图像测速技术(OSIV)。该技术将粒子图像测速技术123-124与LSCI技术相结合,实现了宽视场下对血红细胞速度的定量测量。OSIV成像装置如图22所示。

图 22. OSIV成像系统10

Fig. 22. Experimental setup for optical speckle image velocimetry (OSIV)[10]

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对应的算法处理过程如图23所示。从n张序列帧图像中选取两张相邻图像,分别对两张图像同一窗口位置处的像素值I1x,yI2x,y进行傅里叶变换,得到F1F2,将F1F2的共轭值相乘后进行傅里叶逆变换得到互相关映射图;重复上述步骤n次后获得平均互相关映射图,根据图中的峰值,找到该窗口对应的速度。依次滑动窗口,重复上述步骤就可以获得整张散斑图像的粒子速度分布图。实验结果表明,基于OSIV的测量速度与实际注射速度之间具有较高的相关性,相关系数的平方高达0.999,斜率为0.982,说明使用OSIV估计血流速度具有较高的准确性和可行性。此外,OSIV速度映射图的刷新速度非常快,能够快速响应血流变化,实现实时反馈。但是该技术也存在一定限制,比如滑动窗口的尺寸对空间分辨率和信噪比的限制以及相机的像素对视野大小的限制等。

图 23. OSIV算法处理流程10

Fig. 23. Processing flow of OSIV algorithm[10]

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2022年,Lee等116针对基于低分辨率大视场成像技术的血流测量存在信号丢失和错误的现象,利用LSCI成像系统的视场可伸缩特性,设计了一种多尺度激光散斑成像系统(msLSCI)。msLSCI通过两个不同分辨率的相机镜头,依次获得小视场高分辨率的局部血流分布图像和大视场低分辨率的整体血流分布图像,解决了视场与分辨率之间相互矛盾的问题,能够有效获取低焦成像模式下的隐藏信号,实现了大视野高精度的信号分析,提高了血流定量测量与分析的准确性。最近,研究人员在提升LSCI定量分析能力的同时,进一步探索了其在功能性分析方面的能力。Dunn课题组80探讨了光子在血管中的散射次数与血管深度之间的关系。Miao课题组55基于Wishart随机矩阵从散斑图像中分别提取出单散射和多散射信号,通过量化单散射和多散射信号在不同深度组织血流中的响应情况,实现了浅层和深层血流的功能性分析,提高了LSCI对功能和病理定向分析的能力,拓展了其应用范围。

此外,还有学者提出了一些新的散斑衬比图像计算方法,以实现综合提高LSCI技术的信噪比、分辨率和血流估计精确度等。如佛山科学技术学院的曾亚光等69根据动态散射信号和静态散射信号在频域分布上的差异,提出了强度波动效应理论。他们首先对序列时间散斑图像中的每个像素点按照时间轴构建时变信号,并用时频变换进行分析,然后使用低通滤波器提取动态散射光分量ID和静态散射光分量IS,最后利用动态散射光ID和静态散射光IS的光强之比定义参量M并以此来构建散斑衬比图。在强度波动效应理论的基础上,曾亚光课题组先后提出了基于强度波动调制的激光散斑血流衬比成像方法(LSI-IFM)69、激光散斑深度调制血流衬比方法(LSI-MD)70和激光散斑瞬时深度调制血流衬比成像方法(LSI-IMD)11。其中,LSI-IMD考虑了红细胞与背景组织之间的吸收差异,能够更加精确地测量血流速度。此外,通过对血红细胞经过的两个相关位置的协方差进行分析,LSI-IMD能够对血流速度和血流方向等进行定性和定量分析,实现功能性血流成像。

LSCI技术的另一个重要创新性进展是把信息论的知识应用到这项技术的研究中。Miao等59采用基于平衡熵的动态散斑分析方法来估计血流运动速度,并证实了熵、曝光时间和血流速度之间存在更加简单的线性关系,该方法能够有效减小噪声的影响,是一种更加准确和稳定的血流估计方法。Liu等125提出了基于二维熵的LSCI算法(E-LSCI算法),该算法通过引入二维熵来计算衬比值,将二维熵作为衬比值校准的基线。该方法基于二维熵的稳定性可以获得更高准确率和分辨率的衬比值。Kim等111提出了一种基于信息论的样本熵的衬比分析方法,如图24(a)所示,该方法用样本熵替代标准差计算衬比值。该方法与时间衬比分析方法的对比实验结果如图24(b)所示,当存在运动伪影时,通过时间衬比分析算法获得的血流分布图的值接近零,而样本熵衬比分析算法可以很好地抑制运动伪影。目前,熵与自由运动粒子引起的散斑波动之间的关联尚未完全明晰,还有很大的探索空间。

图 24. 基于样本熵的衬比分析方法及部分实验结果111。(a)基于样本熵的衬比分析方法;(b)部分实验结果

Fig. 24. Sample entropy-based laser speckle contrast analysis method and partial experimental results[111]. (a) Sample entropy-based laser speckle contrast analysis method; (b) partial experimental results

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综上所述,目前关于高精度LSCI成像算法的研究主要专注于动态散射模型的校正和LSCI定量分析能力的提升,其核心问题是如何建立一个精确的动态散射模型。越来越多的学者开始尝试对LSCI技术重新建立物理模型,比如Miao课题组53-54利用随机矩阵理论来分析光在随机介质中的传输过程,建立了新的动态散射模型,用于分离单散射和多散射信号。此外,一些新型的LSCI成像算法,如以强度波动效应为理论基础的衬比分析方法1169-70和基于信息熵的新型LSCI成像算法59111125,分别将数字信号、信息论和光学信息有机结合,提高了LSCI的信噪比、分辨率和血流估计精确度。这种学科交叉的思维对于LSCI计算方法的研究具有重要的启发意义。

3.4 大成像深度LSCI技术

LSCI技术通常需要透过厚厚的组织皮层来获取血流信息,而近红外光的穿透能力有限,无法对深部血流清晰成像。为了提高LSCI技术的成像深度,拓展其在脑科学、临床诊断和手术辅助等领域的应用,学者们分别从照明方式、探测方式以及成像方式等方面优化LSCI的成像深度,提出了多曝光成像83126、线光源扫描照明的横向激光散斑血流分析方法127、结构光照明方法90、散斑衬比光学层析方法(SCOT)128-129、内窥镜式LSCI5088、光透明颅骨窗技术48、透射式成像130-131等大成像深度LSCI技术,以提高和优化LSCI的成像深度。

多曝光激光散斑成像(MESI)就是在不同曝光时间下采集散斑图像。2008年,Dunn课题组83使用图25(a)所示的多曝光成像系统来验证其所提出的动态散斑衬比模型的准确性。图25(b)对比分析了不同曝光方式下τc的百分比偏差。结果表明,MESI模型可以获得更精确的散斑去相关时间估计值。但是,该方法是通过消除静态散射光影响的方式来提高成像深度的,对于样品表层不是静态散射介质的情况,不能起到增大成像深度的效果。

图 25. 多曝光激光散斑成像83。(a)MESI系统;(b)单曝光成像和MESI下τc的百分比偏差

Fig. 25. Multi-exposure laser speckle imaging[83]. (a) Multi-exposure speckle imaging system; (b) percentage deviation in τc under single exposure model and MESI

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2012年,He等127提出了一种基于非宽场照明的激光散斑对比分析方法。该方法的成像系统如图26(a)所示,该系统将以往的全场光源改为线性光源束,每次只聚焦一小部分区域,然后逐步进行水平扫描,再通过拼接的方式实现全部区域成像。如图26(b)所示,该方法首先将获得的散斑对比图像转换为速度图像,然后使用深度灵敏度曲线对速度图像进行加权,去除直接照射区域中的大部分单散射,以增加多次散射光子进入更深介质的权重,从而获得更大深度处的信息。分析图26(c)~(e)所示的对比实验结果可知该方法能够抑制浅表信号的干扰,提高相关速度的估计值,从而提高采样深度。但是这种方法会降低LSCI的时间分辨率,而且光源依然是从皮肤表层入射,对成像深度的提升有限。

图 26. 非宽场照明的横向激光散斑对比分析方法127。(a)线性扫描照明的横向激光散斑成像系统;(b)图像处理流程;(c)~(e)传统衬比分析方法、使用常数加权的横向散斑衬比分析方法、使用深度灵敏度曲线加权的横向散斑衬比分析方法获得的血流图像

Fig. 26. Lateral speckle contrast analysis method combined with non-wide field illumination[127]. (a) Schematic of LSCI experimental setup based on line beam scanning illumination; (b) image processing flow; (c)-(d) blood flow images obtained by traditional contrast analysis method, lateral speckle contrast analysis methods weighted with constant and depth sensitivity curves, respectively

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2013年,Lee课题组132提出一种基于扩散理论的散斑衬比分析方法(DSCA)。如图27所示,该方法利用扩散相关光谱能够获得深部组织血流分布的优势,将扩散相关光谱系统和激光散斑衬比成像系统相结合,使用较小的成本和更简单的分析方法获得了深部组织的血流分布。Siket等133提出了时变照明LSCI方法(TVI-LSCI),该方法通过在单次曝光中不断改变光照强度的方式成像;与传统的连续不变光照成像方法相比,该方法可以在单次曝光的时间范围内获得更大范围的血流速度,获得高动态范围的血流速度分布。在观测样品的处理上,Luo课题组48开发了一种新型的颅骨清净剂(USOCA)。在小鼠的局部颅骨上使用USOCA后可以获得一个透明的颅骨窗口,称为“组织光学清除窗”,用这种窗口进行脑部血流成像,不仅可以增加成像的对比度和成像深度,还不需要对小鼠进行开颅手术,减小了对小鼠的伤害。然而,无论是“手术窗”还是“组织光学清除窗”,都不适用于人体实验。

图 27. DSCA成像系统示意图132

Fig. 27. Schematic of DSCA imaging system[132]

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2021年,Zhu团队130提出了透射式激光散斑血流成像系统(TR-LSCI)。如图28(a)所示,激光从样本的下方穿透样本后被CCD捕获成像。该方法能够使源于血管层的动态散斑信号强于静态散斑信号,从而提高血流分布图像的信噪比,灵敏地探测出厚组织中的血流信号。但是,该方法只能减小浅层反射光子散射的影响,光子仍然需要穿过厚组织,不能做到完全避免散射组织的影响。此外,由于血管之间的层叠结构,该方法在实际应用中会存在投影伪迹的问题。

图 28. 激光散斑血流成像系统130。(a)TR-LSCI成像系统;(b)传统的反射式成像系统

Fig. 28. LSCI system for blood flow[130]. (a) TR-LSCI system; (b) conventional reflective-detected LSCI system

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4 新型LSCI系统及应用

随着LSCI在信噪比、分辨率、测量精度、成像深度等关键技术方面取得新进展,一系列新型LSCI应用系统应运而生,以适应复杂多样的生物体结构和应用场景。如图29所示,新型LSCI应用系统主要包括便携式LSCI134-137、内窥式LSCI14、头戴式LSCI60和多模态LSCI823等,这些系统不仅能够使医生的操作更加便捷,还能够使LSCI在临床上的应用从体表深入体内,全覆盖术前、术中、术后三大场景,形成诊疗闭环,促进了LSCI在心脑血管疾病、脑认知与行为科学等基础研究领域的应用,对于提高医疗质量和推动生命科学基础研究的发展具有重要意义。

图 29. 新型LSCI系统及其应用研究进展

Fig. 29. Novel LSCI systems and their advances in application and research

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4.1 便携式LSCI系统

传统的激光散斑血流成像系统部件独立,体积庞大,不能便携。近年来,研究人员使用ARM(advanced RISC machines)134、数字信号处理器(DSP)135、可编辑门阵列(FPGA)136、图形处理器(GPU)57等嵌入式处理器和技术开发了便携式LSCI系统137。2010年,华中科技大学骆清铭课题组135设计了一种基于DSP的便携式LSCI成像系统。如图30(a)所示,该系统基于TMS320DM6446嵌入式系统进行开发,将硬件和软件高度集成,极大地减小了成像系统的体积、重量和功耗。基于DSP的便携式LSCI系统具有以下优势:在硬件设计方面,如图30(b)所示,该系统提供了多种显示设备的接口,可以满足不同的应用场景;在软件架构方面,如图30(c)所示,该系统采用的是TMS320DM6446双核架构(其中DSP内核负责算法集成,ARM内核负责系统控制、图像采集、音频、终端界面显示以及驱动等程序),双核处理以及DSP强大的实时处理能力和高效的计算能力保证了系统的成像速度。

图 30. 基于DSP的便携式LSCI系统135。(a)便携式LSCI系统示意图;(b)硬件框架图;(c)软件架构图

Fig. 30. Portable LSCI based on DSP[135]. (a) Schematic illustration of portable LSCI system; (b) block diagram of hardware framework; (c) block diagram of software framework

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2011年,Jiang等136充分利用FPGA集成度高、编程灵活、适用范围广的优势,设计了一款基于FPGA架构的便携式LSCI系统。如图31所示,该系统将CCD控制器、内存储控制器、液晶显示控制器等集成到FPGA芯片上,提高了系统的图像处理能力。便携式LSCI系统的研发使LSCI适用于更多的临床场景,从门诊到手术室,从室内到室外等,LSCI拥有了更多的应用空间。

图 31. 基于FPGA开发的便携式LSCI系统136

Fig. 31. Portable LSCI based on FPGA[136]

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GPU具有强大的并行计算能力,这对于图像数据的实时处理具有重要作用。2008年,华中科技大学骆清铭课题组52在计算机中加入GPU单元,解决了散斑图像处理比较耗时的问题。该方法利用GPU可编程的优势和高浮点处理能力,实现了高分辨率的实时血流可视化。2011年,Choi课题组92提出了一种轻量化便携式集成方法(使用NVIDIA的CUDA框架,在计算机的GPU单元上进行激光散斑图像处理),并将该方法集成到LabVIEW中。该方法充分利用了CUDA框架的灵活性和兼容性,实现了LSCI产品形态的完整性,解决了传统的GPU都是集成在台式机或者笔记本计算机中而不利于携带的问题。此外,Chen等57研发了基于嵌入式GPU系统的高性能便携式LSCI系统原型,如图32所示。该嵌入式GPU系统的图像处理器为Jetson TX2(NVIDIA,USA),该处理器包含6个CPU和256个GPU,具有较好的处理性能,既充分利用了GPU的计算优势,又满足了临床设备的便携性需求。

图 32. 基于嵌入式GPU系统的高性能便携式LSCI系统57

Fig. 32. Efficient portable LSCI based on embedded GPU[57]

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4.2 内窥式LSCI系统

由于近红外光的穿透能力有限,传统的LSCI系统仅能反映浅表血流信息,探测深度小于1 mm41,对于人体深部组织和器官血流信息的观测无能为力138。内窥镜技术的发展为进一步突破成像深度的限制提供了可能,LSCI系统与内窥镜/内窥技术相结合,使得LSCI图像采集模块可以深入到组织内部。

Regan等88设计了一个光纤探针并将它与LSCI系统结合,如图33(a)所示。使用这个装置可以检测到牙髓内部的血流情况,提高了牙髓状态评估的准确率。Chen等50将显微内窥镜应用于LSCI成像系统,如图33(b)和图33(c)所示,通过这个系统可以精确定位到大脑深部的指定区域,并对该区域的血流进行监测,有助于大脑皮层以下区域血流调节的生理和病理机制研究。

图 33. 内窥式LSCI系统5088

Fig. 33. Endoscopic LSCI system[50,88]

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Zheng等14设计了图34所示的腹腔镜LSCI双显示成像系统,该系统集成了LSCI和腹腔镜,可以同时获得组织器官的彩色图像和血流灌注图像,为微创手术提供了良好的手术视野和术中血流监测。

图 34. 腹腔镜LSCI双显示成像系统14。(a)腹腔镜LSCI成像系统;(b)插入腹腔镜;(c)手持式操作过程;(d)LSCI肠成像;(e)LSCI胆囊成像;(f)LSCI肠系膜成像

Fig. 34. Dual-display laparoscopic laser speckle contrast imaging (LSCI) system[14]. (a) Laparoscopic LSCI system; (b) inserted laparoscopy; (c) handheld operation; (d) LSCI bowel imaging; (e) LSCI gallbladder imaging; (e) LSCI mesentery imaging

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4.3 头戴式LSCI系统

在脑认知与行为科学等基础研究领域,一些行为实验往往需要捕获自由移动情况下的小鼠头部脑血流。针对这种应用场景需求,Miao等60开发了一种头戴式LSCI图像采集装置,如图35所示。将CMOS相机和微型镜头集成在一块印刷电路板(PCB)上,然后对整个模块在尺寸和重量上进行轻型化。这种微型头戴式LSCI成像装置可以对自由移动的活体进行血流成像,既满足了特定的实验场景,为研究有意识和自由运动的小动物的脑血流结构和功能提供了可能性,也避免了由麻醉剂的使用而引入的测量误差。但是,由于小鼠可以自由移动,设备的抖动进一步加深了运动伪影的影响。

图 35. 头戴式LSCI系统60

Fig. 35. Head-mounted LSCI[60]

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4.4 多模态LSCI系统

多模态是新型LSCI技术发展的另一个方向。2010年,Srienc等8提出了将LSCI技术与激光扫描共聚焦显微镜相结合的血流监测方法。使用空间限制光刺激视网膜,然后用该组合成像系统监测视网膜血管的直径、血流量和血流速度,分析血管的扩张程度,进而研究视网膜的功能性充血机制。2012年,Qin等139提出了双波长激光散斑血流成像与光学显微血管造影相结合的多模态成像系统。该系统能够确定血流量、血红蛋白浓度以及血液脉管系统形态学特征的相对变化,可用于监测烧伤组织的血流动力学和研究形态脉管系统的反应。Pan等23采用脑电测量LSCI(ECoG-LSCI)集成系统研究了外周电刺激对缺血性脑卒中的治疗效果。如图36所示,该系统集成了脑电测量(ECoG)和LSCI技术,可以同时测量神经元的活动和局部脑血流。实验采用感觉电刺激实验范式,对脑卒中大鼠模型的前肢、后肢分别施予电刺激,同时使用ECoG-LSCI平台监测刺激前后大鼠的电生理和血流动力学变化,测量结果如图37所示。可以看出,大鼠脑皮层局部缺血情况在接受电刺激后得到改善,证明在卒中后的早期阶段给予电刺激可以起到有效的治疗作用。2018年,Liu等140将LSCI与光学相干断层成像结合,监测了小鼠远端大脑中动脉闭塞(dMCAO)模型急性期的血管动态反应,进而研究了缺血性脑卒中的病理生理学。

图 36. ECoG-LSCI系统示意图23

Fig. 36. Schematic of ECoG-LSCI[23]

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图 37. 接受电刺激前后大鼠右脑前肢体感皮层卒中区域的激光散斑血流随时间的变化情况23

Fig. 37. Speckle contrast images for rCBF upon electrical stimulation in forelimb- and hindlimb-stimulated groups at serial time points[23]

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2022年,Feng等17提出了一种集视网膜多光谱成像、视网膜血氧测定和LSCI于一体的多模态眼功能成像技术,如图38所示。该多模态成像系统能够同时进行血流灌注、血氧代谢动力学分析、血氧饱和度测量等,能够更加全面地评估视网膜微循环的特征。多模态成像技术能够结合多种模态的成像优势,具有更高的时空分辨率,还可以对血流动力学进行多参数监测,从更多的维度对成像结果进行分析,实现结构和功能的同步测量和评估。

图 38. 多模态眼功能成像技术17

Fig. 38. Multimodal and functional imaging of retina[17]

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针对术中应用场景,Kim课题组141将可见光成像、LSCI、高光谱成像(HSI)等多种光学成像技术相结合,构建了一个多模态的实时手术导航系统,如图39所示。该系统用LSCI测量血流灌注,用HIS监测血氧饱和度,不仅可以同时监测血流灌注、氧饱和度等参数,还可以观测血栓形成、组织恢复过程,有助于实现更加精确的手术向导,同时降低了器官切除或移植过程中存在的风险并减少了术后并发症的发生。

图 39. 多模态手术实时导航系统141

Fig. 39. Multimodal system for real-time surgical guidance[141]

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5 结束语

在过去的几十年中,LSCI技术在理论分析、成像系统、散斑图像计算/分析方法以及临床应用上的研究都取得了巨大飞跃,特别是在如何实现高信噪比、高分辨率、高精度、大成像深度等LSCI关键技术的研究方面取得了突破性进展。随着生物医学、临床诊疗、生命科学等基础领域和应用研究领域的应用场景越来越复杂和多元化,成像需求由体表扩展到体内,成像对象的状态由静止变为移动,面向多元应用场景的新型LSCI系统应运而生。新型LSCI系统的发展反过来又进一步推动了其应用研究,LSCI的应用领域从最初的眼部延拓到皮肤、脑皮层、肝肾肠胃等组织和器官微循环血流系统,同时也从最初的临床辅助诊断工具逐渐发展成为智能手术系统的一部分,并逐渐在生命科学、药物研发、脑科学等基础性研究中发挥着更重要的作用。

LSCI技术涵盖了生物医学、光学、计算机、电子信息、物理、数学等多个领域的知识,具有很强的多学科交叉、融合的特点。未来LSCI技术的发展必将进一步与生物医学、光电信息、人工智能、大数据等新兴学科深度融合,并有望在以下几个方面取得新突破:

1)定量分析能力。实现定量分析是LSCI功能性应用的前提,现有的LSCI技术本质上还只能用于定性分析,虽然多曝光成像83、DLSI74、动态散斑衬比校正模型5173115、多尺度分解融合116等在一定程度上推动了该技术向定量分析方向发展,但它们都基于原有的模型进行误差校正,向血流的绝对速度逼近,并没有从本质上改变激光散斑血流成像技术的定量分析能力。如何建立一个能定量分析的数学模型用于衬比值计算是一个非常具有挑战性的难题。

2)与新型内窥技术相结合(这将使基于LSCI的无创活体血流功能成像成为可能)。近红外光成像技术的成像深度受限,光纤内窥镜的出现在一定程度上帮助人们突破了这个极限,但传统的内窥镜用于组织血流成像依然是有创的。美国约翰斯·霍普金斯大学开发出了一种新型的内窥镜探针,该探针有望实现无创活检142。随着内窥镜技术的发展,相信在不久的将来,基于新型内窥技术和LSCI的无创活体血流成像必将成为可能。

3)系统小型化和集成化。新型材料和电子器件的发展必将推动新型LSCI系统小型化与集成化应用。新型柔性电子材料和器件的出现推动了穿戴式医疗设备的发展,使得LSCI系统更加便携和高效,这不仅有利于临床诊疗上的应用,也将进一步促进LSCI在动物行为学研究中的应用,进而推动LSCI技术在神经科学领域,特别是在认知功能障碍相关疾病的动物模型评估、生理机制研究等方面的应用143-144

4)与人工智能相结合。人工智能将进一步促进LSCI技术及其应用的发展。随着人工智能技术的发展,将人工智能与LSCI技术结合是未来发展的重要趋势。利用神经网络模型和深度学习算法的性能优势,能够从散斑图像中提取更多的细节和信息,提升LSCI技术对各种应用场景的信息获取能力和功能分析能力,拓宽其应用的广度和深度。然而,当前深度学习算法的模块化程度较强,在LSCI中的应用大都是横向研究,如何从纵向角度将其与LSCI技术耦合,是亟待研究的问题。

5)与其他成像模式相结合,构建基于LSCI的多模态临床诊断应用新模式。科学上的突破和创新越来越多地依赖多学科的交叉和融合,将LSCI技术与其他光声成像、生物成像、计算成像技术相结合,将促进生物医学的研究和发展。不同的成像方式具有其各自的优点和不足,如:LSCI、光学相干断层成像术(OCT)145-147具有较高的时空分辨率,但穿透能力弱;正电子发射型计算机断层显像(PET)148、电子计算机断层扫描(CT)149、核磁共振成像(MRI)150虽然对人体有伤害,但是穿透能力强,成像深度大;传统的医学影像技术,如MRI、CT等,只能提供宏观尺度的结构信息,无法提供微观结构和生物学功能信息;OCT、LSCI、激光多普勒血流成像以及分子成像技术能够提供微观结构和分子的功能信息。采他山之石以攻玉,纳百家之长以厚己。将LSCI技术与光声成像、生物成像、计算成像、分子成像等成像模式相结合,通过多模态成像的方式获得更多维度的机体信息,有望打破LSCI的技术壁垒,进一步拓宽LSCI技术的应用领域。

一枝独秀不是春,百花齐放春满园。相信LSCI未来将呈现一干多支的发展趋势,在技术上协同发展,在应用上百家齐放!

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