封面 | 脑机接口技术的基础研究：神经元与二极管

原文链接：盛兴, 赵汶鑫, 李丽珠, 黄云翔, 丁贺. 脑机接口技术的基础研究：神经元与二极管[J]. 中国激光, 2023, 50(9): 0907301

封面解读：封面以大脑和植入其中的芯片为背景，展示了作为神经科学领域基本单元之一——神经元，以及与作为电子工程领域基本单元之一——二极管之间的相互作用示意图。植入式的芯片象征着脑机接口应用中的可植入光电器件，上面集成的光电二极管通过对神经信号的感知和对神经元施加光电刺激完成计算机以及电子设备系统与大脑之间的交互。本文介绍了光电二极管与神经元相互作用的四种主要模式，展示了利用光电器件在脑机接口技术基础原理层面展开的研究情况。

一、背景介绍

以“大脑”为代表的神经系统是生物体最复杂、最精密的器官和系统，是人类历经千万年持续自然进化和筛选而获得的高效率、低功耗的“处理器+存储器”，这无疑是人工智能模仿的最佳模型。对大脑的研究已成为二十一世纪的重要科学问题之一，但人类对于大脑的认知还处于初步探索阶段，认识大脑并与之进行交互已成为脑研究的重要目的，使用仪器和设备对包括大脑在内的神经系统的活动情况进行调节和记录是研究中的一个关键任务。在过去的几十年内，人们已陆续开发出许多有效的方案来执行这一任务，例如光遗传方法的提出使得对神经细胞活动进行高空间分辨率的激活或抑制成为了可能；荧光记录方案实现对细胞活动进行特异性的记录。此外在硬件设备的发展中，犹他电极以及密歇根电极阵列等为大规模的神经元活动记录提供了支持。

传统的利用光学刺激或光学记录的方案中，大家常用光纤作为光信号传输的媒介，这样做的优势在于光纤的设计和制造已经具有成熟的技术和产业链，利用光纤可以方便、高效地传递大功率的光信号。但由于光纤本身需要空间，并且在做生物社交研究等行为学实验时常会遇到光纤缠绕等问题，使得大家对微创的无线器件有了期待。随着微电子学和光电子学进入“后摩尔时代”，高性能的光电信息器件与生物系统进行集成逐渐成为一个重要的发展方向，这也为上述问题提供了一个解决方案。将尺度在百微米级别的小型化发光二极管或者光电探测器集成在薄膜衬底上并将整体加工成特定的形状可以制作出应用于神经科学研究的可植入式调节或记录装置，在很大程度上提升研究的效率。

下面将着重介绍课题组近几年的代表性研究工作，重点阐述光电二极管与神经元之间的相互作用机制，以及新型半导体器件与生物神经系统融合的技术与方案，探索其在无线神经调控与传感前沿领域的应用。

二、重要技术及应用

1. 基于双色LED探针的双向光遗传学调控技术

光遗传学是一种结合了光学技术和遗传学基因技术的新型交叉技术，通过在靶细胞或靶器官上表达光敏离子通道蛋白，获得用相应波长的光激活光敏离子通道的功能，实现借助光学手段对细胞、组织、器官以及动物神经组织进行精确调控。

用对波长敏感差异性较大的两种光敏蛋白在靶细胞或靶器官上进行表达，并且这两种蛋白被光激活后会分别激活细胞膜上阳离子和阴离子通道，就可通过光照引起神经元细胞的去极化或超极化。针对同一神经元细胞表达ChrimsonR和stGtACR2这两种光敏蛋白的组合，它们分别仅能被蓝光（470 nm）和红光（625 nm）激发，导致细胞膜去极化和超极化如图1(a)所示。为了对其提供高精准的光激发工具，设计出堆叠式无线双色微型薄膜式LED光源，可在同一大脑区域内产生红色和蓝色的双光照射，实现双向光遗传刺激，如图1(b)所示。将双色LED微探针交替发射红光和蓝光对表达ChrimsonR和stGtACR2的神经元进行光遗传学调控，用电生理装置记录下的结构可以清楚地看到调控的结果，如图1(c)所示。该探针由微纳加工工艺制造，在柔性衬底上采用一体化堆叠结构设计，具有良好的生物相容性，在无线电路的支持下，可以对小鼠的多巴胺浓度相关的奖励机制等研究提供有力的工具。

图1 用无线控制的双色微型LED探针针对同一脑区进行双向光遗传学调控。(a) 两种光敏蛋白被激活，导致细胞膜处于去极化或超极化状态；(b) 探针植入小鼠目标脑区进行双色神经激活-抑制调控；红光LED的开启打开阳离子通道ChrimsonR，使细胞去极化；蓝光LED的开启打开阴离子通道stGtACR2，使细胞超极化；(c) 红光和蓝光交替发光进行激活和抑制时细胞活动的电生理记录

2. 基于硅基二极管薄膜的无线光电神经调控技术

随着基因编码技术的发展，以光遗传学为代表的精准神经调控手段引起了国内外的广泛关注。然而，使用细胞靶向基因修饰不可避免地阻碍了光遗传学的直接临床应用。近年来，研究者们纷纷着眼于对光学介导的物理方式的探索。而作为常见的半导体硅基薄膜器件，通过将硼和磷离子分别注入到n型和p型绝缘体顶上硅(SOI)晶片中，可形成不同结类型（p⁺n和n⁺p）的柔性硅二极管薄膜。相比于电学刺激细胞膜电位的单向调控方法，这种硅膜的制备可以根据实验的需要选择通过重掺杂形成p⁺n和n⁺p硅基二极管，实现可选择、可设置的双向调控，如图2(a)所示。

当光照在p⁺n硅基二极管上时，二极管与细胞膜贴合的轻掺杂表面处聚集正离子，导致细胞膜处于去极化状态，如图2(b)所示，在原本静息的情况下经过光照调控后出现了动作电位，如图2(c)所示。与之相反，当光照在n⁺p硅基二极管上时，细胞膜则会处于超极化状态，在光照的时间段内动作电位被抑制。相比于传统的电刺激方法，这种光电神经调控技术具有更高的空间分辨率，同时又避免了基因修饰的问题，显示了在医疗上的应用前景。

图2 用于神经活动光电激活或抑制的薄膜硅二极管。(a)光照下p⁺n和n⁺p型硅膜二极管产生不同极性的电信号；(b)这些电信号可调节神经元膜电位的去极化（上）和超极化（下）；(c) p⁺n和n⁺p型硅膜产生的光电信号激活和抑制神经元活动

3. 基于微型光电器件的植入式荧光检测探针

随着生物光学标记技术的进步，特别是随着基因编码的荧光指示剂的发展，荧光计也被用于与生物体相结合，在活体动物脑组织中通过检测由于钙离子浓度、电势变化等引起的荧光蛋白发光强度的变化，从而监测动物的神经活动。

在前期植入式光源微探针的研究基础上，更多薄膜微尺寸的半导体器件和光学结构进一步集成至柔性探针上，获得组织内部光源的传递、荧光信号提取和光电信号的转换等功能，如图3(a)所示。将柔性探针植入到需要进行荧光信号探测的部位，利用蓝光LED发出的光激发生物体表达出的钙荧光蛋白，通过滤光设计过滤多余的激发光而选择性的通过荧光蛋白的荧光信号，最终借助光电探测器实现光电转换后电信号的输出，如图3(b)和3(c)所示。

图3 用于深部脑区钙荧光信号无线监测的植入式光电探针。(a) 在柔性衬底上集成InGaN微型LED以及GaAs光电探测器的无线植入式荧光检测探针结构示意图，其中的薄膜滤光片涂层用于波长选择性透过；(b) 钙离子荧光检测探针的概念图；(c) 实验中无线设备记录到小鼠电刺激前后钙荧光信号热力图（上），在时间轴上与平均值（用曲线表示）±标准差（曲线附近的阴影）（下）对齐

4. 基于光电二极管的无线光学生物传感

基于半导体光电器件二极管的不同状态，可具备光学能量采集（光伏效应）、电学信号放大（二极管的特性）、光学信号传输（通过光致发光）不同属性和功能。借助高性能半导体光电器件的光子回收效应，可以在内部实现“光子”与“电子”之间相互转换，同时获得上述三种状态的一体化功能。进一步，将生物信号作为变量因素引入至高性能半导体光电器件的“光电–电光”转换过程中，可实现单一器件结构对生物信号的无线化传感的新设计。

光子回收（Photon Recycling，PR）的原理是发光二极管的光致发光强度随外接电阻阻值的增大而增强，由此可设计出光学测量皮肤电导率的器件，如图4所示。其中激发状态下光电二极管器件的外接电路负载电阻（R）影响了二极管的内置电位，从而调制其光致发光的强度，于是通过器件的发光情况就可以知道皮肤的电阻状态。在之后的研究中，可引入神经组织的生理信息（电生理信号、电阻信号、电化学信号、离子浓度信号等）变量因素，这些因素可影响器件结构中载流子辐射复合的转换比例，最终将两者的相互作用过程呈现在发光强度的变化上，从而可以获得性能优异、低创伤、高生物亲和性的新型机理与结构的诊疗工具。

图5 基于半导体二极管的生物光学传感器。(a) 附着在人体皮肤上的微型薄膜红光 LED 示意图，用于基于其电导相关的光子回收效应对生物电信号进行无线光学传感；(b) 皮肤电反应的光电传感示意图；(c) 微型发光二极管（micro-LED）的光致发光效应的显微图像，显示受试者基础和深呼吸条件下micro-LED展示的不同光致发光强度

三、未来展望

在未来，借助半导体光电器件具有能源供给、光学传递、信号放大、光电探测等一系列优势，深入探索光子、电子信号与神经元及群体的相互作用过程，为神经调控和检测提供精准的工具和手段。开发新型光电子器件与异质衬底的集成技术，为生物传感、医学诊断、疾病治疗等应用提供有效的工具支持，特别是为神经科学的研究和新一代脑机接口技术的发展提供了新思路。

课题组简介

清华大学盛兴课题组研究开发新型植入式光电器件与系统，用于神经信号的调控与检测。负责人盛兴，目前就职于清华大学电子工程系，担任副教授，同时担任清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的兼聘研究员。2007年获得清华大学学士学位，2012年毕业于美国麻省理工学院，获得博士学位。2012年至2015年在伊利诺伊大学香槟分校从事博士后研究。近年来以通讯作者身份在Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Science Advances、PNAS等杂志发表论文30余篇。