光学相干层析血管造影术及其在眼科学中的应用

刘颖; 杨亚良; 岳献

doi:doi:10.3788/LOP57.180002

激光与光电子学进展, 2020, 57 (18): 180002, 网络出版: 2020-09-02

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Optical Coherence Tomography Angiography and Its Applications in Ophthalmology

论文大纲

刘颖 ^1,2,3杨亚良 ^1,2,*岳献 ^1,2,3

作者单位

¹ 中国科学院自适应光学重点实验室, 四川成都 610209

² 中国科学院光电技术研究所, 四川成都 610209

³ 中国科学院大学, 北京 100049

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摘要

光学相干层析血管造影(OCTA)是一种无需注射染料和无创的新兴影像学检查方法,它能以极高的分辨率和灵敏度来显示眼底血管网络,其高达微米级的纵向分辨能力能够定位病变在视网膜和脉络膜中的原发位置。OCTA可以提供与当前金标准相当甚至更好的血管观察效果,尤其是在没有副作用的情况下重复检查。因此,自从OCTA技术问世后,就获得了快速发展,商用化产品已经在临床实践中获得了应用。为了帮助相关人员快速了解这一技术,本文对OCTA技术的原理方法、在眼科学中的应用、产品和临床使用现状、存在不足与展望等进行了介绍。

Abstract

Optical coherence tomography angiography (OCTA) is a new noninvasive imaging method, which does not require dye injection and can thus be repeatedly used. It can present the fundus vascular network system including capillaries with high resolution and sensitivity. Its axial resolution up to micron level enables us to locate the primary location of lesions in the retina and choroid. OCTA can provide the same or even better vascular observation effect as the current gold standards. Therefore it has been developed rapidly, and its commercial products and applications in clinical practice have appeared. In order to help the relevant personnel quickly understand this technology, this paper introduces its principle and methods, applications in ophthalmology, current situations of products and clinical applications, existing shortcomings and prospects.

1 引言

光学相干层析成像(OCT)是一种基于低相干干涉原理的无创成像技术,其能提供高分辨率的眼部组织形态学图像,并能以微米级纵向分辨率来显示视网膜不同层的结构,是眼科医疗检查的常规手段。但糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞等疾病,早期征兆表现为眼底血管的改变。对于表征循环调节功能的眼底血管系统,OCT技术只能提供有限的结构细节,因此眼底血管造影技术对疾病的诊断具有重要价值。

眼底荧光血管造影术(FFA)和吲哚青绿血管造影术(ICGA)是临床上使用较多的眼底血管造影技术。ICGA采用静脉注射吲哚青绿造影剂的方法,对脉络膜血管成像;FFA通过静脉注射荧光素钠造影剂,实现对视网膜血管成像,是眼底成像的金标准。上述两种方法均可以对眼底血管成像,且能够动态地观察活体血流循环的情况,但需注射造影剂,可能会对人体造成一定的危害,属于侵入式检查。基于OCT技术的光学相干层析血管造影术(OCTA)无需注射造影剂,是一种非侵入式的血管成像方式,它利用运动对比机制将血管与静态组织分离,从而获得血管系统的图像。相较于FFA和ICGA,OCTA以其非侵入、高分辨率、成像速度快等优点,成为了目前眼底血管造影的新选择。自Chen等^[1]首次利用多普勒OCT技术进行血流测量及血管成像以来,OCTA技术作为OCT领域的一个重要分支得到了蓬勃发展,各种OCTA数据处理方法被相继提出^[2-6]。本文以OCTA及其在眼科学中的应用为主线,介绍了该技术目前的使用状况和不足,同时对OCTA的未来发展进行展望,旨在为相关人员提供参考。

2 OCTA的原理和方法

OCT技术分为时域和频域两类。时域OCT需要参考臂进行轴向扫描,其成像速度受到硬件运动速度的限制;频域OCT通过傅里叶变换获得组织的深度信息,再结合横向扫描获得三维图像。图1为OCT结构图,OCTA在不改变OCT结构的基础上获得眼底图片,基于运动对比机制来形成血管系统的图像。运动对比机制的原理是:血管内流动的红细胞等物质会引起返回光信号相位、振幅、或相位和振幅的同时变化,而静止的组织不会发生上述变化,据此把血管系统从眼底组织中分离出来,并排除组织干扰,只显示眼底血管网络系统。OCTA的数据处理方法主要基于相位、振幅和复数信息这三种。

图 1. OCT结构图。(a)时域OCT;(b)频域OCT

Fig. 1. OCT structures. (a) Time domain OCT; (b) frequency domain OCT

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2.1 基于相位的OCTA

基于相位的OCTA方法利用背向散射光中的多普勒频移进行成像(频移由运动的红细胞引起)。2003年,Leitgeb等^[3]描述了多普勒OCT(DOCT)技术, DOCT将多普勒原理与OCT相结合,通过运动粒子的多普勒频移来获取血流速度信息^[4]。当运动粒子的反向散射光与参考光束干涉时,多普勒频移f_D可表示为

f_{D} = \frac{2 V \cos θ}{λ}, (1)

式中:V为运动颗粒的矢量速度;θ为流速与光束之间的夹角;λ为中心波长。E(t)为t时刻的干涉信号,可用谐波叠加的形式表示为

E (t) = \int_{0}^{\infty} E (ν) \exp (i 2 π νt) d ν, (2)

式中:E(ν)是频率ν 的光谱振幅。因OCT采用低相干光源,其随机过程的E(ν)满足以下关系,

< E^{*} (ν) E (ν) > = S_{0} (ν) δ (ν - ν'), (3)

式中:S₀(ν)为光源功率谱函数;δ(ν-ν')为脉冲函数。假设参考臂与样品臂中的光谱振幅均为E₀(ν),则探测端接收的从参考臂返回的光E_r(ν)可表示为

E_{r} (ν) = \exp [i 2 π ν (2 L_{r} + L_{d}) / c] K_{r} (ν) \exp [i θ_{r} (ν)] U_{0} (ν), (4)

式中:L_r、L_d分别是分束器到参考镜和探测器的光程;K_r(ν)exp $[i θ_{r} (ν)]$ 是参考镜的复振幅反射系数。样品臂返回的光E_s(ν)可表示为

E_{s} (ν) = \exp [i 2 π ν (2 L_{s} + L_{d}) / c] K_{s} (ν) \exp [i θ_{s} (ν)] U_{0} (ν), (5)

式中:L_s、L_d分别是分束器到参考镜和探测器的光程;K_s(ν)exp[iθ_s(ν)]是参考镜的复振幅反射系数。探测到的总强度(样品臂与参考臂)为

P_{d} (τ) = < {|E_{s} (t) + E_{r} (t + τ)|}^{2} >, (6)

式中:τ为样品臂与参考臂的时间延迟。将E_s(t)与E_r(t)按(2)式写为谐波叠加的形式,同时根据(3)式完成时间上的平均,于是P_d(τ)可以表示为

P_{d} (τ) = \int_{0}^{\infty} [P_{r} (ν) + P_{s} (ν) + P_{ODT} (ν)] d ν = I_{r} + I_{s} + Γ_{ODT} (τ), (7)

式中:P_ODT(ν)为频域上的干涉信号;P_r(ν)、P_s(ν)分别为频域上的参考臂和样品臂信号;I_r、I_s分别为时域上的参考臂和样品臂信号。分别表示为

\begin{array}{l} P_{r} (ν) = S_{0} (ν) {|K_{r} (ν)|}^{2}, (8) \\ P_{s} (ν) = S_{0} (ν) {|K_{s} (ν)|}^{2}, (9) \\ I_{r} = \int_{0}^{\infty} P_{r} (ν) d ν, (10) \\ I_{s} = \int_{0}^{\infty} P_{s} (ν) d ν, (11) \\ P_{ODT} (ν) = 2 S_{0} (ν) K_{r} (ν) K_{s} (ν) \cos [2 π ν [(Δ + \\ 2 n V_{z} t) / c + τ] - θ_{r} (ν) + θ_{s} (ν)], (12) \end{array}

式中:Δ是参考臂和样品臂的光程差;n是介质折射率;V_z是运动颗粒在平行于探测光束方向上的速度分量。Γ_ODT(τ)为时域上的干涉信号, 可表示为

Γ_{ODT} (τ) = \int_{0}^{\infty} 2 S_{0} (ν) K_{r} (ν) K_{s} (ν) \cos [2 π ν [(Δ + 2 n V_{z} t) / c + τ] - θ_{r} (ν) + θ_{s} (ν)] d ν 。 (13)

(12)式与(13)式分别为频域和时域的DOCT数据处理方法。在时域方法中,参考臂中加入一条延迟线来产生延迟,然后使用功率谱分析或相位分解算法来计算多普勒频移f_D,最后代入(2)式得到血流信息。在频域方法中,参考镜是固定的,没有轴向扫描,所以时间t是一个定值,光谱仪收集每一波段的干涉信号后,经傅里叶变换至时域求解f_D。

DOCT可以直接测量轴向血流速度,多普勒频谱展宽的方法可以用来测量横向血流速度^[7],由此可以得到血流绝对速度。DOCT系统利用红细胞运动引起的多普勒频移来计算血流速度,依赖于光束的入射角度,若不能知道入射光束与目标血管之间的角度,就无法对血管进行成像,但脉络膜血管大多垂直于探测光束,因此DOCT并不能很好地对脉络膜血管进行成像^[8]。如今,不依赖角度的交替技术和一些计算多普勒角度的方法已经被提出^[9-11]。随着OCT硬件水平的不断提高,成像速度也在不断提升。OCTA的实现方法已从相邻A-scan(轴向扫描)的比较转变为连续B-scan(横向扫描)的比较,B-scan的比较可以用来检测较慢的血流的速度。Fingler等^[12-14] 在同一位置重复扫描B-scan信号,使用相位方差对血管成像,得到了与FFA相媲美的图像^[15]。

2.2 基于振幅的OCTA

基于振幅的OCTA方法利用样品后向散射光信号的强度和散斑信息进行血管成像。与基于相位的OCTA方法相比,该方法受相位噪声的影响较小。散斑是激光经粗糙表面反射后呈现的颗粒状或斑驳的现象,是随机介质中相干背向散射光产生的随机干涉图样,散斑图与散射粒子在随机介质中的运动有关,因为这种运动会引起背向散射光的相移,从而导致随机干涉图的变化。散斑可以分为静态散斑和动态散斑,如果散射体无变化,则对应的散斑图像是静止的;如果散射体产生形变或者移动,则对应的散斑图像就会产生波动^[15],散斑中包含着组织中的血管结构和血液流动的信息^[16],通过对散斑图像随时间和空间变化进行分析可以识别血管。

Barton等^[5]于2005年在时域OCT系统上首次描述了散斑方差的含义,并获得了仓鼠皮肤和血流模型的深度分解血流图像。Mariampillai 等^[17]于2008年开发了一种基于扫频OCT技术的散斑方差算法,帧间的散斑方差S_SV_ijk可表示为

S_{SV ijk} = \frac{1}{N} \overset{N}{\sum_{i = 1}} (I_{ijk} - I_{mean})^{2}, (14)

式中:N为多帧重复扫描次数;I_ijk为其中一帧的图像的强度;I_mean为多帧重复扫描的强度平均值。相对于静态的样品组织,运动组织(血流)的强度变化更大,据此分离出背景与血管。后来该团队又提出了一种优化方法,通过调整一个位置的B-scan重复次数,来改善对比度^[18]。

Enfield等^[19-20]提出了一种相关映射方法(cmOCT),通过计算连续B-scan之间的信号相关性来生成血管分布图像,计算相关系数的公式为

C_{cmOCT} (x, y) = \overset{M}{\sum_{p = 0}} \overset{N}{\sum_{q = 0}} \frac{[I_{A} (x + p, y + q) - \overset{(}{I_{A}}] [I_{B} (x + p, y + q) - \overset{(}{I_{B}}]}{\sqrt[]{[I_{A} {(x + p, y + q) - \overset{(}{I_{A}}]}^{2} + [I_{B} {(x + p, y + q) - \overset{(}{I_{B}}]}^{2}}}, (15)

式中:M、N为B-scan的网格大小; $\overset{(}{I_{A}}$ 、 $\overset{(}{I_{B}}$ 分别为相邻B-scan的平均强度。在整个图像上移动这个网格,生成一个二维相关图。相关图内包含0到±1范围内的值,表示弱相关和强相关。相关性强的为静态背景,相关性弱的为运用组织。该方法能够以更高的分辨率在宽视场上提供二维和三维血管图像^[21-22]。

Jia等^[23]提出了一种基于时变散斑现象的分析方法,即分光谱振幅去相关血管成像术(SSADA),方法流程如图2 所示,首先将宽光谱分成多个窄带光谱,每个窄带光谱都能提供血流信息,然后计算多帧扫描图像对应的去相关图像,最后将得到的多张去相关图像平均,从而加强血流信息。SSADA基于幅值去相关算法,去相关图像 $\bar{D}$ (x,z)可表示为

\bar{D} (x, z) = 1 - \frac{1}{N - 1} \frac{1}{M} \overset{N - 1}{\sum_{n = 1}} \overset{M}{\sum_{m = 1}} \frac{A_{n} (x, z) A_{n + 1} (x, z)}{[\frac{1}{2} A_{n} {(x, z)}^{2} + \frac{1}{2} A_{n + 1} {(x, z)}^{2}]}, (16)

式中:n为对同一位置进行多帧重复扫描的帧数;N为多帧重复扫描数的次数;m为分光谱帧数;M为分光谱总数。SSADA在不损失散斑信息的情况下,将光谱分割成不同的频带,分别计算各频带的去相关信号,然后将来自多个光谱波段的去相关图像平均在一起,以充分利用整个OCT光谱中的散斑信息,血流信号得到加强。与全频谱振幅的方法相比,SSADA 将光谱分离,提高了信噪比,虽然轴向分辨率有所降低,但眼底血管血流信号主要是横向的,而不是轴向的,这一特性使其特别适合于眼部血流的成像^[24],在视网膜血管相关疾病以及青光眼等疾病的医学诊断中具有很高的优势和价值。

2.3 基于复数信号的OCTA

基于相位的方法对垂直流动不太敏感,而基于强度的方法则很难检测到慢速流动的信息。基于复数信号的OCTA方法,同时利用了干涉信号的相位和振幅信息,因此可得到更好的结果。光学微血管成像(OMAG)就是一种基于复数信号的方法^[5],I(t,k)是干涉信号的光谱函数,包含了背景信息和运动信息,可以表示为

I (t, k) = 2 S (k) E_{R} {\int_{-}^{\infty} a (z, t) \cos [2 kn (t) z] d z + a (z_{1}) \cos [2 kn (t) (z_{1} - νt)]}, (17)

图 2. SSADA方法流程图^[23]。(a)带通滤波器降低光谱宽度的示意图;(b)分频降低分辨率后提高信噪比的流程图

Fig. 2. Flow chart of SSADA algorithm^[23]. (a) Schematic of band-pass filtering to reduce spectrum width; (b) schematic of using SSADA to improve average signal to noise ratio

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式中:S(k)是光源功率谱函数;E_R是从参考镜返回的光强;a(z,t)是组织的后向反射率;z是组织深度;z₁是运动粒子深度;n是折射率;v是血管内红细胞运动速度。等式右侧括号内第一项代表背景信息,第二项为运动信息。使用高通滤波器可以去除背景信息,运动信息的强度I_flow(t_i,k)可表示为

I_{flow} (t_{i}, k) = I (t_{i}, k) - I (t_{i - 1}, k), (18)

式中:i是A-scan的索引。在参考臂中引入参考速度v_R,(17)式中血管内红细胞运动速度为 v-v_R,对(17)式关于t进行希尔伯特变化,v<v_R的复数函数表达为

I_{flow 1} (t, k) = 2 S (k) {\cos {2 kn (t) [z_{1} - (v - v_{R}) t]}} - isin {2 kn (t) [z_{1} - (v - v_{R}) t]} 。 (19)

v>v_R的复数函数表达为

I_{flow 1} (t, k) = 2 S (k) {\cos {2 kn (t) [z_{1} - (v - v_{R}) t]}} + isin {2 kn (t) [z_{1} - (v - v_{R}) t]} 。 (20)

对(19)式、(20)式关于k做傅里叶变换,(19)式在傅里叶平面负空间,用于血流成像,(20)式在傅里叶平面正空间,用于结构成像。设置一参考速度,小于参考速度的量设为静止物质,可以实现动态血管与静态背景的分离。

通过分析B-scan的干涉信号随时间的变化,来重构微血管网络分布图像,算法流程如图3所示,由于同时利用了OCT信号的相位信息和强度信息,因此具有很高的灵敏度。它为眼底血管系统提供了可达毛细血管级分辨率的良好成像效果^[25-28] ,但OMAG只能获取血管的位置,不能得到血流速度的信息,将OMAG与DOCT结合可以克服这一缺点^[29]。

图 3. OMAG算法流程图

Fig. 3. Flow chart of OMAG algorithm

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最新发展的分光谱幅度和相位梯度分析(SSAPGA)算法,将相位梯度分析方法与分光谱幅度信息相结合,使用相位信息来获得组织中的血管信息,无需校正体积运动和激光触发抖动引起的相位伪影。同时与振幅相结合来提高性能,分频技术可使信噪比进一步提高2倍以上^[30]。

多个研究小组对上述方法进行了分析比较。Zhang等^[31]使用OMAG、散斑方差、相位方差、SSADA和相关映射的方法,比较了相同部位的正常和异常情况的数据,得出的结论是:OMAG在血管连通性、对比度和信噪比方面提供了更好的成像效果。Liu等^[30]比较了SSADA、相位梯度血管造影、分光谱相位梯度血管造影和SSAPGA方法,他们发现:SSAPGA在信噪比和对比度方面具有更好的表现,SSADA和相关映射的计算时间更长,而OMAG是最省时的方法。Gorczynska等^[32]发现将光谱分割应用于散斑方差、振幅去相关和相位方差方法中可以提供更好的图像质量。

上述方法均可以提供眼底血管网络系统的结构图像,基于相位的方法对血流信息敏感,却很容易受到由于环境随机扰动和生物组织自发抖动而产生的相位噪声的影响,因此不仅对成像系统的相位稳定性要求高,同时为了消除相位噪声还需要使用相位补偿算法。基于振幅的方法,虽然避免了相位的不稳定性,不依赖光束入射角,但光在生物组织中传播时,光强随深度呈指数衰减,使得返回的深层组织的血流信号强度与浅层的、静态组织的背景信号强度相当,有可能遗失一些微小的血管,对血流信息的敏感性差,需要在同一位置重复扫描,计算前后多帧图像强度的相关性,从而得到运动物体的位置信息。虽然降低了采样速度,但信噪比得到了提高。基于复数信号的方法虽然解决了对血流信息不敏感和组织抖动的问题,但是OMAG通过参考臂引入相移后经希尔伯特变换与傅里叶变换分离得到背景与血管,只能获得血管结构信息,无法测量血流速度,流速的测量需和其他算法如DOCT相结合。

3 OCTA在眼科学中的应用

3.1 正常眼底的OCTA应用

视网膜血管沿两个主要平面分布:动静脉位于神经纤维层,小动脉和小静脉位于内核层(INL)和外丛状层(OPL)的表面。如图4所示^[33],OCTA将血管图像分别显示为浅表血管丛(SVP)、深部毛细血管丛(DCP)和脉络膜毛细血管丛(CC)。图4(b)显示了扫描范围内均匀分布的脉络膜毛细血管纹,不同深度的血管显示为不同的颜色。

正常视网膜的DCP表现为水平和径向毛细血管的精细、均匀、紧密的分布,并以中央凹无血管区(FAZ)为中心。血管丛由SVP和DCP垂直吻合组成, DCP对应于位于INL和OPL之间的两个毛细血管丛^[33],两个血管丛之间通过小的吻合支相互连接。

图 4. 眼底血管OCTA图像^[33]。(a)浅表血管;(b)脉络膜毛细血管丛;(c)深部毛细血管丛

Fig. 4. Fundus blood vessel OCTA images^[33]. (a) Superficial blood vessel; (b) choroid capillary plexus; (c) deep capillary plexus

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3.2 OCTA在视网膜疾病中的应用

3.2.1 糖尿病视网膜病变

OCTA无染料渗漏的优势有助于临床医生较好的区分新生血管瘤和小动脉瘤,包括:微动脉瘤、毛细血管脱落和血管增生^[34-36],从而为糖尿病视网膜病变的临床诊断和早期预防开辟了新的视角。大量研究表明,在糖尿病视网膜病变发病之前,FAZ已有明显的扩大,FAZ的表现已被认为是糖尿病视网膜病变的发病标志和预测方法。如图5所示,OCTA能够清晰呈现出浅表和深层的FAZ图像^[37],为临床诊断糖尿病视网膜病变提供参考。

图 5. 糖尿病患者的视网膜血管造影图像^[37]。(a)患病的浅表FAZ;(b)患病的深层FAZ

Fig. 5. Retinal angiography images of diabetic patients^[37]. (a) Superficial FAZ of an eye; (b) deep FAZ of an eye

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3.2.2 视网膜静脉阻塞

视网膜静脉阻塞(RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的常见血管疾病。用OCTA研究视网膜中央静脉阻塞和分支静脉阻塞,发现它们具有FAZ增大、病变区域毛细血管不灌注等特征^[38-39]。

外周缺血是影响病程的重要预后因素。OCTA由于视场有限而不能检测到外周缺血,但FFA可以呈现远大于OCTA的视场,宽场FFA更有助于鉴别周围缺血。尽管如此,OCTA仍能提供与外周缺血密切相关的关键部位的信息,如SVP中心凹周围毛细血管拱廊的破坏、DCP毛细血管丛的破坏等。图6所示为正常视网膜和视网膜静脉阻塞的表现对比^[38]。图6(a)为正常视网膜,表现为黄斑的上方和下方血管呈对称的弧走行,并向黄斑发出小分支,最终形成环形的无血管区;图6(b)为异常视网膜,表现为视网膜表层静脉迂曲、扩张、毛细血管丛无灌注区域明显、多处异常的血管通路等。

图 6. 正常和异常视网膜图像^[38]。(a)正常视网膜;(b)视网膜静脉阻塞

Fig. 6. Normal and abnormal retinal images^[38]. (a) Normal retinal; (b) retinal vein occlusion

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3.2.3 视网膜动脉阻塞

de Castro-Abeger等^[40]报告了1例视网膜分支动脉阻塞(BRAO)患者症状,OCTA造影结果显示:BRAO患者的动脉栓子附近的血流减少、SVP的毛细血管缺血明显多于临近区域的DCP。

图7为视网膜动脉阻塞(RAO)的OCTA图像^[41-42]。图7(a)和(b)分别为视网膜中央动脉阻塞(CRAO)患者的视网膜表层毛细血管丛和深层毛细血管丛^[41],图7(c)和(d)分别为BRAO患者在视网膜浅表和视网膜变薄的区域检测到的中部和深部毛细血管丛^[42]。CRAO和BRAO患者的OCTA图像显示:深部血管丛有严重的毛细血管不灌注。

图 7. 视网膜动脉阻塞的OCTA图像^[40-41]。(a) CRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(b) CRAO患者的视网膜深层毛细血管丛;(c) BRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(d) BRAO患者的视网膜深层毛细血管丛

Fig. 7. OCTA images of RAO^[40-41]. (a) Superfcial retinal capillary plexus of CRAO; (b) deep retinal capillary plexus of CRAO; (c) superfcial retinal capillary plexus of BRAO; (d) deep retinal capillary plexus of BRAO

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3.2.4 黄斑毛细血管扩张2型

黄斑毛细血管扩张2型(MacTel2)是一种特发性、后天性、双侧性的视网膜血管病变。FFA可以显示早期较深血管的毛细血管扩张变化及晚期病症出现后的弥散性高荧光^[42],是MacTel2诊断的金标准。OCTA可以观察MacTel2的变化,包括了视网膜内外层的空泡、感光层的改变、视网膜内层反射率的变化和椭圆体带(EZ)的断裂^[37]。研究表示:在检测相关血管变化时,FFA和OCTA之间有着极大一致性^[43-46]。

Toto等^[44]使用对比实验方法对MacTel2进行研究,结果表明:相比正常对照组,所有MacTel2患者的SVP和DCP的中心凹和中心凹旁血管密度均降低,OCTA能够呈现与FFA相当、甚至更好的MacTel2早期和晚期的血管图像。图8所示为一MacTel2患者的毛细血管图^[47],从OCTA图像中可以看出,视网膜微血管系统的变化开始向深毛细血管丛的中央凹移动,然后沿周向延伸进入表面毛细血管丛。

图 8. 黄斑毛细血管扩张2型表现图^[47]。(a)外视网膜和绒毛膜毛细血管层的OCTA显示视网膜下新生血管;(b) OCTA显示视网膜深毛细血管丛的微血管异常

Fig. 8. OCTA images of disease progression in patient with MacTel2^[47]. (a) OCTA at the level of the outer retina and choriocapillaris shows subretinal neovascularization; (b) OCTA demonstrates microvascular abnormalities in the deep capillary plexus of the retina

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3.3 OCTA在脉络膜疾病中的应用

大量毛细血管在脉络膜中增生是脉络膜疾病的主要表现,这种表现称为脉络膜新生血管(CNV),Jia等^[48]首先使用SS-OCTA系统描述了CNV的OCTA特性及其可视化和量化能力,与FFA相比,OCTA上的CNV网络分布更明确、更不易被视网膜下出血所掩盖。图9所示为CNV Ⅲ型患者的脉络膜造影^[49],图9(a)通过OCTA表现出了CNV病变,图9(b)表现出了深部毛细血管扩张和因腔内积液而造成的部分血管信号缺失。

老年性黄斑变性 (AMD)分为干性和渗出性两种,干性AMD(DAMD)是一种影响老年视觉功能的视网膜疾病,其特征是:视网膜色素上皮层和布鲁赫膜之间的玻璃疣、色素异常和光感受器损伤而导致的图样萎缩和不可逆视觉减退^[50]。有研究认为:脉络膜毛细血管功能不全是玻璃疣形成和发展的主要原因^[50]。渗出性AMD(eAMD)是一种起源于脉络膜的、主要表现为CNV的严重黄斑病变,是与AMD相关的视力下降的主要原因,发病机制是CNV在Bruch膜和视网膜色素上皮(RPE)之间(I型)或在视网膜下间隙(II型)沉积。CNV增生有时会导致出血、渗出液和纤维化,导致严重的光感受器损伤和视力丧失。早期诊断和治疗可预防此类并发症,提高视力^[51]。

图 9. CNV Ⅲ型患者脉络膜横截面造影图^[49]。(a)外层视网膜中央CNV表现;(b)深部毛细血管丛CNV表现

Fig. 9. Choroid en face radiography of a CNV Ⅲ patient^[49]. (a) Outer retina shows part of the CNV centrally; (b) deep capillary plexus showing dilated CNV vessel

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OCTA比FFA能够更快、更容易提供视网膜和脉络膜特征的横截面和纵截面图像。使医生能够通过观察视网膜下液变化、视网膜增厚以及色素上皮脱离来监测AMD患者的治疗情况。图10所示为一AMD患者的OCTA造影^[49],图10(a)显示了OCTA玻璃疣灌注暗区,图10(b)显示了该玻璃疣区域的灌注暗区或血流不足的脉络膜毛细血管。

图 10. AMD患者OCTA造影图^[49]。(a) OCTA玻璃疣灌注暗区;(b)脉络膜毛细血管造影

Fig. 10. OCTA angiograms of AMD patient^[49]. (a) OCTA drusen perfusion dark area; (b) angiogram of the choriocapillaris

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4 OCTA与FFA及ICGA的比较

FFA和ICGA都需要静脉注射造影剂,是侵入性的检查手段。它们属于动态检查方式,在检查过程中需连续拍摄眼底在不同时间和阶段的一系列图像来产生造影结果,能提供眼部血管系统的二维图像,成像时间约为10~30 min。FFA主要用于研究视网膜内外血管状况,特别是血管增生和组织水肿。然而,视网膜后部和周围组织结构的更多细节可能会被染料渗漏和聚集所掩盖,使得病变深度的定位成为了一个挑战。相反,OCTA是一种无创的、无需造影剂的观察方法,它能在几秒钟内提供眼底血管系统的细节,使得临床上通过直接观察血管结构来研究疾病导致的血管变化成为了可能。但OCTA也存在不足,比如它无法检测血液渗漏。

FFA和ICGA需分别静脉注射荧光素钠和吲哚菁绿染料。这些染料虽然普遍被认为是安全的,但仍可能会引起不适和影响健康,甚至极少数会出现因过敏而导致死亡的极端情况。这些不良反应发生的可能性随着使用频率的增加而增加,从而限制了它们在日常临床实践中的频繁使用^[52]。OCTA不需注射染料,因此可在同一时间段内多次观察,而不会引起任何不良反应。

FFA和ICGA都是动态成像方式,不同时期的血管造影图像与不同视网膜或脉络膜深度层的血管相关。而OCTA继承了OCT技术的高纵向分辨率层析功能,使其可定位于眼底任意层血管系统而不受其他层的遮挡或干扰。OCTA是一种静态成像方法,它在短时间内获取三维数据,疾病诊断主要依赖观察血管丛的变化,血管丛在横截面方向连续分布,因此得到三维数据后再显示出横截面方向的图像。OCTA在眼底成像深度不大于1 mm,视场范围为2 mm×2 mm ~ 2 mm×12 mm。随着视场的增大,有可能会出现因扫描采样不足而使图像质量下降的问题。目前,大多数市场销售的OCTA系统,均提供了3 mm×3 mm、6 mm×6 mm和8 mm×8 mm的黄斑区扫描模式,其中:3 mm×3 mm扫描显示的血管分辨率,与当前FFA和ICGA方法相比旗鼓相当甚至更好;6 mm×6 mm视场则提供了更大的视野和出色的扫描分辨率。通过蒙太奇方式拼接多个3 mm×3 mm的OCTA图像,可以在不影响分辨率的情况下获得更大的视野^[53]。

5 OCTA的产品现状、临床实用及存在不足

5.1 OCTA产品现状

国际上,OCT仪器的主要生产销售商有蔡司和海德堡等公司,其中蔡司的AngioPlex Metrix CIRRUS OCT新产品,其OMAG功能支持超清晰三维微血管可视化,实时眼动跟踪,扫描图像无伪迹,可在随访期间精确定位,该产品有500和5000两种模式对眼底成像,模式5000使用中心波长750 nm的SLD光源,横向分辨率25 μm,帧频大于20 Hz;模式500使用中心波长840 nm的SLD光源,横向分辨率45 μm,帧频大于1.7 Hz。它在血管造影图像上有以下特点:可以从血管造影上分离位于玻璃体、视网膜界面的其他部位的新生血管;显示AMD患者脉络膜新生血管;可以清晰显示因静脉阻塞而导致的血管异常和非灌注区。

目前国内还无自主研发的OCTA产品面市,医院使用的仪器均为进口,在该领域的研究报道也较少。归其原因,首先是我国的OCT制造与研究起步相对于国外较晚,其次在光学镜头、反射镜等核心硬件制造上与国外存在非常大的距离,多数核心硬件产品仍旧依赖于国外厂商。因此在该领域,我国与国际同行存在着较大差距。我国是一个人口大国,患病人口基数大,加深了对医疗器械的需求量,患者也迫切希望降低检查成本。如何尽快推出国产的、性能与国外产品相当的、价格更低的OCTA产品,是国内科研人员面临的巨大挑战。

5.2 OCTA的临床实用情况

一项技术的实用情况,更能充分体现其价值。目前在临床上,OCTA可以清晰地观察遗传性视网膜营养不良和CNV的形态大小,因此常被用于CNV疾病的诊断,通过OCTA成像来对比治疗前后CNV的形态变化和观察疗效。同时,通过OCTA成像来测量浅层毛细血管和FAZ大小,来诊断视网膜缺血类疾病和观察病症的治疗效果。Gao等^[54]利用70 kHz光谱OCT系统,采用SSADA算法对4名CNV患者的眼底进行OCTA成像,发现了其在CNV中的临床应用价值。Mastropasqua等^[55]使用OCTA和FFA分别对60名糖尿病患者的眼底进行造影观察,发现患者的FAZ区有明显增大的特点,同时与FFA相比,OCTA显著降低了被测试患者之间的差异。

5.3 OCTA存在的不足

OCTA的出现使眼科疾病诊断发生了革命性的变化,一经推出很快就成为了眼科的常规检查手段,并对多种眼部疾病在解剖和起源上进行了有价值的探索。随着谱域和扫频OCT技术的不断发展,基于它们的OCTA技术已经能够提供眼底血管系统的高分辨率图像。最新的OCTA平台已经可以快速获取三维数据、并显示出眼组织的高分辨率横截面和三维造影图像。OCTA技术探索了许多疾病的一些未知特征,其检测结果可用作生物疾病标志物。但OCTA也存在着以下不足。

1)OCTA是一种光学成像方法,仍受人眼像差的影响,导致其横向分辨率较低,还无法实现对眼底视网膜极微血管的观察。

2)OCT成像会受到运动伪影的影响,同样地,OCTA也会受到伪影影响。这会造成成像结果不准确,进而影响临床诊断^[56]。造成这些伪影的原因有:眼组织的内在特征、眼球运动、视网膜色素上皮脱落等视网膜疾病和脉络膜基质层的去相关信号对血管信号和血管内血流信号的干扰^[56]等。此外,眨眼也会产生伪影^[56-57]。伪影对运动极其敏感,即使是最小的眼球运动,也会产生明显的运动伪影。在伪影存在的情况下,成像结果会存在争议。只有对OCTA成像原理及伪影产生原因有充分的认识,才能对伪影影响优化、得到正确的结果。

3)目前OCTA产品能提供的成像范围主要是3 mm×3 mm、6 mm×6 mm和8 mm×8 mm,相比于FFA的成像范围显得非常小,但增大OCTA的扫描范围会造成血管图像清晰度的降低。

目前已经有了解决上述问题的方案。首先,为了实现对眼底最末级毛细血管的观察,必须消除像差的干扰和提高成像质量,自适应光学(AO)技术与OCT的结合^[58-61],使得三维细胞级分辨率的视网膜成像成为了可能。其次,为了减少运动伪影对成像结果的影响,可运用相关算法来去除伪影,虽然这种方法能够去除PRE层的大部分伪影,但也可能将有用的血流信息去除,因此并不是一个较好的方法。近几年来,各种OCTA成像方法被不断优化,运动校正技术、去伪影技术、眼动追踪技术的出现^[62-63],大大提高了成像质量,也降低了对患者固视的要求。目前新的OCTA三维全层去伪影方法,已经可以分辨出中部毛细血管丛和深部毛细血管丛,更清晰地显示出了CNV和血管的形态,使得OCTA的临床应用变得更普遍。最后对于OCTA成像范围较小的问题,已经有采用蒙太奇方式拼接图像的方法来提高OCTA的成像范围^[53]。

6 结束语

几十年来,FFA和ICGA一直是眼底血管成像的主要方法。随着技术的不断发展,两种方法都能够提供眼底血管网络的高分辨率图像。然而,这两者都需要较长的成像时间,是侵入性的检查方法,可重复使用性差。

OCTA具有获取三维数据并以纵向可分解的方式提供血管和血流信息的能力,能够高分辨率地研究眼底血管系统、了解正常和患病视网膜的各种以前未被发现的特征。除了显示血管床外,医生还可以在OCT的B-scan上对椭圆体带进行扫描,以可视化的方式展示特定区域中的血管系统。

OCTA还具有单独分辨每个视网膜血管丛的能力,有助于医生了解疾病早期血管变化的起因。它能可靠地检测糖尿病、血管闭塞、老年性黄斑变性和各种视网膜病变的视网膜血管变化,用于指导治疗决策。同时,硬件上的改进有助于获得更广阔的视野,更多OCTA扫描源的选择与应用,将扩大我们对脉络膜血管系统的认识;算法上的逐步优化,将使OCTA更容易区分背景和血管,并且最小化伪影;与年龄相关的血管密度数据库的使用,将帮助医生量化由不同疾病引起的血管损伤;更丰富的模式经验、更广泛的商业可用性以及对OCTA更好的理解,将使其成为一个非常有用的诊断工具。

相信在不久的将来,非侵入性和可重复性等特点,会使OCTA在疾病诊断和评价诊断方案方面逐步向金标准转变,OCTA可视化血管系统的能力将使其成为研究眼底血管疾病的首选技术。

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5 OCTA的产品现状、临床实用及存在不足

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1 引言

2 OCTA的原理和方法

图 1. OCT结构图。(a)时域OCT;(b)频域OCT

Fig. 1. OCT structures. (a) Time domain OCT; (b) frequency domain OCT

2.1 基于相位的OCTA

2.2 基于振幅的OCTA

2.3 基于复数信号的OCTA

图 2. SSADA方法流程图^[23]。(a)带通滤波器降低光谱宽度的示意图;(b)分频降低分辨率后提高信噪比的流程图

Fig. 2. Flow chart of SSADA algorithm^[23]. (a) Schematic of band-pass filtering to reduce spectrum width; (b) schematic of using SSADA to improve average signal to noise ratio

图 3. OMAG算法流程图

Fig. 3. Flow chart of OMAG algorithm

3 OCTA在眼科学中的应用

3.1 正常眼底的OCTA应用

图 4. 眼底血管OCTA图像^[33]。(a)浅表血管;(b)脉络膜毛细血管丛;(c)深部毛细血管丛

Fig. 4. Fundus blood vessel OCTA images^[33]. (a) Superficial blood vessel; (b) choroid capillary plexus; (c) deep capillary plexus

3.2 OCTA在视网膜疾病中的应用

图 5. 糖尿病患者的视网膜血管造影图像^[37]。(a)患病的浅表FAZ;(b)患病的深层FAZ

Fig. 5. Retinal angiography images of diabetic patients^[37]. (a) Superficial FAZ of an eye; (b) deep FAZ of an eye

图 6. 正常和异常视网膜图像^[38]。(a)正常视网膜;(b)视网膜静脉阻塞

Fig. 6. Normal and abnormal retinal images^[38]. (a) Normal retinal; (b) retinal vein occlusion

图 7. 视网膜动脉阻塞的OCTA图像^[40-41]。(a) CRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(b) CRAO患者的视网膜深层毛细血管丛;(c) BRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(d) BRAO患者的视网膜深层毛细血管丛

Fig. 7. OCTA images of RAO^[40-41]. (a) Superfcial retinal capillary plexus of CRAO; (b) deep retinal capillary plexus of CRAO; (c) superfcial retinal capillary plexus of BRAO; (d) deep retinal capillary plexus of BRAO

图 8. 黄斑毛细血管扩张2型表现图^[47]。(a)外视网膜和绒毛膜毛细血管层的OCTA显示视网膜下新生血管;(b) OCTA显示视网膜深毛细血管丛的微血管异常

Fig. 8. OCTA images of disease progression in patient with MacTel2^[47]. (a) OCTA at the level of the outer retina and choriocapillaris shows subretinal neovascularization; (b) OCTA demonstrates microvascular abnormalities in the deep capillary plexus of the retina

3.3 OCTA在脉络膜疾病中的应用

图 9. CNV Ⅲ型患者脉络膜横截面造影图^[49]。(a)外层视网膜中央CNV表现;(b)深部毛细血管丛CNV表现

Fig. 9. Choroid en face radiography of a CNV Ⅲ patient^[49]. (a) Outer retina shows part of the CNV centrally; (b) deep capillary plexus showing dilated CNV vessel

图 10. AMD患者OCTA造影图^[49]。(a) OCTA玻璃疣灌注暗区;(b)脉络膜毛细血管造影

Fig. 10. OCTA angiograms of AMD patient^[49]. (a) OCTA drusen perfusion dark area; (b) angiogram of the choriocapillaris

4 OCTA与FFA及ICGA的比较

5 OCTA的产品现状、临床实用及存在不足

5.1 OCTA产品现状

5.2 OCTA的临床实用情况

5.3 OCTA存在的不足

6 结束语

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1 引言

2 OCTA的原理和方法

图 1. OCT结构图。(a)时域OCT;(b)频域OCT

Fig. 1. OCT structures. (a) Time domain OCT; (b) frequency domain OCT

2.1 基于相位的OCTA

2.2 基于振幅的OCTA

2.3 基于复数信号的OCTA

图 2. SSADA方法流程图[23]。(a)带通滤波器降低光谱宽度的示意图;(b)分频降低分辨率后提高信噪比的流程图

Fig. 2. Flow chart of SSADA algorithm [23]. (a) Schematic of band-pass filtering to reduce spectrum width; (b) schematic of using SSADA to improve average signal to noise ratio

图 3. OMAG算法流程图

Fig. 3. Flow chart of OMAG algorithm

3 OCTA在眼科学中的应用

3.1 正常眼底的OCTA应用

图 4. 眼底血管OCTA图像[33]。(a)浅表血管;(b)脉络膜毛细血管丛;(c)深部毛细血管丛

Fig. 4. Fundus blood vessel OCTA images[33]. (a) Superficial blood vessel; (b) choroid capillary plexus; (c) deep capillary plexus

3.2 OCTA在视网膜疾病中的应用

图 5. 糖尿病患者的视网膜血管造影图像[37]。(a)患病的浅表FAZ;(b)患病的深层FAZ

Fig. 5. Retinal angiography images of diabetic patients[37]. (a) Superficial FAZ of an eye; (b) deep FAZ of an eye

图 6. 正常和异常视网膜图像[38]。(a)正常视网膜;(b)视网膜静脉阻塞

Fig. 6. Normal and abnormal retinal images[38]. (a) Normal retinal; (b) retinal vein occlusion

图 7. 视网膜动脉阻塞的OCTA图像[40-41]。(a) CRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(b) CRAO患者的视网膜深层毛细血管丛;(c) BRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(d) BRAO患者的视网膜深层毛细血管丛

Fig. 7. OCTA images of RAO[40-41]. (a) Superfcial retinal capillary plexus of CRAO; (b) deep retinal capillary plexus of CRAO; (c) superfcial retinal capillary plexus of BRAO; (d) deep retinal capillary plexus of BRAO

图 8. 黄斑毛细血管扩张2型表现图[47]。(a)外视网膜和绒毛膜毛细血管层的OCTA显示视网膜下新生血管;(b) OCTA显示视网膜深毛细血管丛的微血管异常

Fig. 8. OCTA images of disease progression in patient with MacTel2[47]. (a) OCTA at the level of the outer retina and choriocapillaris shows subretinal neovascularization; (b) OCTA demonstrates microvascular abnormalities in the deep capillary plexus of the retina

3.3 OCTA在脉络膜疾病中的应用

图 9. CNV Ⅲ型患者脉络膜横截面造影图[49]。(a)外层视网膜中央CNV表现;(b)深部毛细血管丛CNV表现

Fig. 9. Choroid en face radiography of a CNV Ⅲ patient[49]. (a) Outer retina shows part of the CNV centrally; (b) deep capillary plexus showing dilated CNV vessel

图 10. AMD患者OCTA造影图[49]。(a) OCTA玻璃疣灌注暗区;(b)脉络膜毛细血管造影

Fig. 10. OCTA angiograms of AMD patient[49]. (a) OCTA drusen perfusion dark area; (b) angiogram of the choriocapillaris

4 OCTA与FFA及ICGA的比较

5 OCTA的产品现状、临床实用及存在不足

5.1 OCTA产品现状

5.2 OCTA的临床实用情况

5.3 OCTA存在的不足

6 结束语

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光学相干层析血管造影术及其在眼科学中的应用下载： 1699次

图 2. SSADA方法流程图^[23]。(a)带通滤波器降低光谱宽度的示意图;(b)分频降低分辨率后提高信噪比的流程图

Fig. 2. Flow chart of SSADA algorithm^[23]. (a) Schematic of band-pass filtering to reduce spectrum width; (b) schematic of using SSADA to improve average signal to noise ratio

图 4. 眼底血管OCTA图像^[33]。(a)浅表血管;(b)脉络膜毛细血管丛;(c)深部毛细血管丛

Fig. 4. Fundus blood vessel OCTA images^[33]. (a) Superficial blood vessel; (b) choroid capillary plexus; (c) deep capillary plexus

图 5. 糖尿病患者的视网膜血管造影图像^[37]。(a)患病的浅表FAZ;(b)患病的深层FAZ

Fig. 5. Retinal angiography images of diabetic patients^[37]. (a) Superficial FAZ of an eye; (b) deep FAZ of an eye

图 6. 正常和异常视网膜图像^[38]。(a)正常视网膜;(b)视网膜静脉阻塞

Fig. 6. Normal and abnormal retinal images^[38]. (a) Normal retinal; (b) retinal vein occlusion

图 7. 视网膜动脉阻塞的OCTA图像^[40-41]。(a) CRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(b) CRAO患者的视网膜深层毛细血管丛;(c) BRAO患者的视网膜表层毛细血管丛;(d) BRAO患者的视网膜深层毛细血管丛

Fig. 7. OCTA images of RAO^[40-41]. (a) Superfcial retinal capillary plexus of CRAO; (b) deep retinal capillary plexus of CRAO; (c) superfcial retinal capillary plexus of BRAO; (d) deep retinal capillary plexus of BRAO

图 8. 黄斑毛细血管扩张2型表现图^[47]。(a)外视网膜和绒毛膜毛细血管层的OCTA显示视网膜下新生血管;(b) OCTA显示视网膜深毛细血管丛的微血管异常

Fig. 8. OCTA images of disease progression in patient with MacTel2^[47]. (a) OCTA at the level of the outer retina and choriocapillaris shows subretinal neovascularization; (b) OCTA demonstrates microvascular abnormalities in the deep capillary plexus of the retina

图 9. CNV Ⅲ型患者脉络膜横截面造影图^[49]。(a)外层视网膜中央CNV表现;(b)深部毛细血管丛CNV表现

Fig. 9. Choroid en face radiography of a CNV Ⅲ patient^[49]. (a) Outer retina shows part of the CNV centrally; (b) deep capillary plexus showing dilated CNV vessel

图 10. AMD患者OCTA造影图^[49]。(a) OCTA玻璃疣灌注暗区;(b)脉络膜毛细血管造影

Fig. 10. OCTA angiograms of AMD patient^[49]. (a) OCTA drusen perfusion dark area; (b) angiogram of the choriocapillaris