综述亮点 | 聚合物点：点亮生物医学的“明灯”

原文链接：邓思乐，陈昊彬. 有机聚合物点及生物光学应用[J]. 中国激光, 2023, 50(15): 1507401

一、背景介绍

生物光子学技术是生物医学领域内实现医学诊断与治疗的重要手段之一，因其高分辨率、实时检测和非侵入等优点，在生物传感、医学成像、癌症治疗等方面取得了巨大进展。然而，传统的有机小分子材料由于具有荧光亮度低、斯托克斯位移小、光稳定性差等缺陷，限制了其在医学诊断与治疗中的应用。生物医学纳米材料因其纳米级尺寸、易修饰、转换效率高等特点可以实现更高效的能量传递、更高质量的医学成像以及治疗效果，现已广泛用于生物光学技术。

近年来，聚合物点（Pdots）作为生物医学纳米材料之一在生物医学研究中引发关注，如生物传感、细胞标记、组织成像、药物运输以及光学治疗等应用领域。Pdots是疏水半导体聚合物链以π共轭体系组装形成的有机纳米颗粒，直径一般小于50 nm，其中半导体聚合物的体积或质量分数一般达到50%以上。Pdots具有直径小、光吸收截面大、荧光亮度高、光稳定性好、生物相容性好等特点，可以实现复杂环境下的生物光学应用。随着修饰及功能化方法的改进，Pdots的性能和适用范围取得了提升、扩展。本文对Pdots在生物传感、生物成像和癌症光学治疗领域的最新进展进行了综述，并对Pdots在生物光学领域的挑战及前景进行了分析。

二、关键技术进展

1）有机聚合物点的生物传感应用

疾病会改变人体内的代谢情况与生理环境，通过对疾病相关代谢物的检测，可有效帮助实现疾病的早期诊断和治疗。Pdots由于其优异性能广泛应用于生物传感的领域，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺/NADH）、苯丙氨酸、葡萄糖、核酸、蛋白质和酶活性等。

2021年，美国华盛顿大学Daniel Chiu研究团队报道了可实现NADH比率传感的Pdots。NADH与DPA-CNPPV Pdots间的电子转移会改变蓝色与红色荧光强度比率，该比值在生理浓度范围内与NADH的浓度线性相关，可作为检测NADH及相关代谢物的重要参数。Daniel Chiu研究团队进一步将该Pdots与苯丙胺酸脱氢酶结合，应用于血液中苯丙氨酸浓度的检测，实现婴幼儿早期苯丙酮尿症筛查以及患者血液中苯丙氨酸浓度的即时检测。由于Pdots本身易于修饰的特性，以上系统实验证明可以推广至其他任何能够被NAD⁺氧化或被NADH还原的代谢物的浓度检测。

南方科技大学吴长锋课题组开发了一种基于Pdots的葡萄糖生物传感器，可以实现无线血糖监测。掺杂了磷光染料的PDHF Pdots与葡萄糖氧化酶共轭连接，构成了葡萄糖生物传感器，其中传感器的磷光强度会受到氧浓度的影响。当存在葡萄糖时，其氧化还原反应将引发检测部位氧浓度的变化，进而引起PDHF和磷光染料间的荧光共振能量转移。

图1 Pdots的生物传感应用。（a）NADH敏感Pdots的校准曲线；（b）基于NADH敏感Pdots的苯丙氨酸生物传感器示意图；（c）基于Pdots的葡萄糖生物传感器

2）有机聚合物点的生物成像应用

Pdots具有优异的光物理性能，适用于生物成像领域，可实现对内部组织结构的显示以及疾病的早期诊断。以往Pdots的吸收发射范围多为可见光区和近红外一区，然而该区域内存在生物组织的自体荧光以及对生物组织穿透性差等问题，限制了该范围内的成像分辨率。近年来，NIR-Ⅱ（1000~1700 nm）Pdots光学探针取得了许多进展，NIR-Ⅱ Pdots光学探针可避免NIR-Ⅰ窗口中的问题，实现穿透深度好、生物组织光衰减和自体荧光少、背景干扰小、空间分辨率更高的生物成像。

NIR-Ⅱ荧光成像具有比可见光荧光成像更高的信背比和穿透深度，NIR-Ⅱ Pdots荧光剂广泛应用于荧光成像中，可实现淋巴结定位、肿瘤成像、血管成像、癌细胞示踪等。中南大学邹应萍课题组通过氟化处理提升了NIR-Ⅱ PBTQ Pdots荧光剂的荧光强度与光稳定性，可实现小鼠全身血管成像以及脑部血管成像。

光声成像（PAI）作为非侵入式的生物成像技术，近年来在生物医学领域受到关注。Pdots光声造影剂的光声信号强度往往取决于其内部荧光发射与非辐射散热之间的竞争，由于光热转换效率可以通过修饰与功能化进行调整，Pdots已被广泛用作PAI光声造影剂。可代谢的NIR-Ⅱ Pdots光声造影剂可以实现对浅表肿瘤以及血管结构的观察。这种造影剂可减弱血液的背景干扰，并且可以经吞噬细胞中的酶降解后通过肝脏与肾脏排泄清除。

图2 Pdots的生物成像应用。（a）注射NIR-Ⅱ Pdots的小鼠荧光图像；（b）在1064 nm激发下，注射Pdots光声造影剂的小鼠在特定时间点的浅表肿瘤光声图像

目前已有研究人员开发出具有双重成像能力的Pdots，可以在获取荧光信号的同时得到其他形式的成像信号。新加坡国立大学刘斌研究团队报道了一种能实现荧光成像、核磁共振成像和PAI的高性能多模态成像Pdots造影剂，可以穿透血脑屏障完成对脑肿瘤的多模态靶向成像。

3）有机聚合物点的光学治疗应用

近年来，光介导的肿瘤治疗方法引起了广泛关注，包括光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）和光免疫治疗等。Pdots由于具备优异的肿瘤靶向能力与转换效率，成为了极具潜力的光学治疗剂。

南洋理工大学浦侃裔课题组开发了一种NIR-Ⅰ和NIR-Ⅱ双峰吸收的SPNⅠ-Ⅱ Pdots光热试剂，在1064 nm的极限最大允许曝光量下，SPNⅠ-Ⅱ Pdots的最高温度可达到71.7 ℃，而在模拟深层组织的环境下，肿瘤区域温度可以升高至58 ℃以实现肿瘤热消融。巴伊兰大学Haupt等人研究发现由MEH-PPV和CN-PPV组成的Pdots可以与光敏剂m-THPC稳定结合，而且Pdots与m-THPC间的高效荧光共振能量转移可以增加单线态氧的产量，加速杀伤肿瘤细胞，增强PDT的疗效。浦侃裔课题组进一步开发了一种以Pdots为核心的光免疫治疗药剂SPNⅡR，可以实现对肿瘤的NIR-Ⅱ PTT并诱导免疫原性细胞死亡，刺激肿瘤区域的免疫反应，抑制原发肿瘤的生长与转移。

三、总结与展望

Pdots已成为生物传感、生物成像以及光学治疗中的重要材料之一，有助于相关疾病的诊断与治疗。在生物传感应用方面，Pdots生物传感器能够以快速、精准、低成本的方式实现目标分析物的检测，对即时检测技术具有重要的意义。在生物成像方面，基于NIR-Ⅱ Pdots的光学探针能够实现更深的穿透深度、更高的分辨率和SBR，实现更高质量的医学成像，同时改善其代谢能力可以提升生物安全性。在光学治疗方面，Pdots可在提升肿瘤光学治疗精准性的同时降低治疗的副作用。然而，Pdots普遍具有的宽发射波长范围限制了Pdots在多重检测中的能力，因此设计具备窄带发射的Pdots是即时检测应用中的重要趋势。目前Pdots主要处于研发阶段，距疾病诊疗的临床应用仍存在一定距离。

为了加强Pdots相关应用的研究，该领域未来需要结合以下多个方面：研发可实现规模化生产、环境友好且成本低廉的Pdots制备方法；探索超小粒径以及窄带发射Pdots的制备方法，突破体内研究的生物吸收与代谢问题，提升生物光学应用的性能；优化可由外界信号激发的靶向Pdots功能化策略；结合NIR-Ⅱ窗口的优势，进一步探索Pdots在这一范围内的生物传感应用；研发由有机与无机纳米材料混合构成的纳米复合材料，以在多模态成像以及协同治疗中取得新的研究进展。

课题组简介

中南大学基础医学院陈昊彬教授课题组主要致力于生物光学传感及医学应用的研究，开发了系列新型有机半导体光学探针，用于智能化小分子定量成像，普适性疾病标志物快速检测，生物光学成像和病灶组织微环境监测等生物医学应用。在Angew. Chem. Int. Ed.、Laser Photonics Rev.、Nano Lett.、VIEW、Adv. Funct. Mater.、Biomaterials等国内外学术期刊发表论文50余篇。