迄今为止, 人类为解决医学健康问题付出了巨大的努力, 但是许多疾病, 如癌症、心血管疾病、糖尿病等, 仍然缺乏有效的治疗手段, 严重危害人类健康。尤其是, 新冠肺炎疫情爆发作为一次重大突发公共卫生事件, 对全球医疗卫生体系提出了巨大挑战, 也对全球经济社会造成了较大冲击。改善和解决这些公共卫生问题需要不同学科和多种先进技术的共同努力。

微纳米技术的快速发展为各种疾病的预防、诊断和治疗提供了新的可能性^[1⇓-3], 特别是各种微纳米级生物材料, 包括聚合物纳米粒、脂质体、碳基材料、金属纳米粒、金属氧化物和水凝胶等, 在过去几十年中得到了广泛且深入的探索^[4-5]。研究已证实, 在微纳米级范围内对生物材料的物理化学特性, 如尺寸、形貌、结构、组成和表面化学等, 进行设计和调控可以实现独特的光、电、磁和声学特性以及生物学效应, 从而促进生物材料在诊断成像、递送载体、精准治疗和医疗设备等领域的快速发展^[6]。除了微纳米级生物材料外, 大量三维块状生物材料被应用于临床前或临床阶段的生物医学应用, 例如局部组织治疗或组织再生的支架或植入物。尽管微纳米级生物材料在医学中具有广阔的前景, 但其临床转化进展相对缓慢, 只有大约200种基于微纳米生物材料的产品获得美国食品药品监督管理局的批准或正在进行临床试验^[3], 这主要归因于制备大规模、可重复性的高质量微纳米材料存在困难, 对材料的固有物理化学特性与其体内行为/生物效应之间关系的理解不足, 缺乏可预测生物材料体内行为的方法以及临床转化过程中的高成本和不确定性等。

随着材料科学的发展, 材料科学与医学的跨学科融合产生了一个新的学科——材料医学(Materdicine, the interdiscipline of material science and medicine), 为应对医学领域的复杂问题提供了新的契机。材料医学是指从临床医学问题和挑战出发, 设计并制备具有直接应用目的/需求的生物材料/医学材料, 期望直接解决临床面临的关键问题^[7]。因此材料医学重点关注的是临床问题, 通过材料学的技术解决临床问题, 并进一步拓展至与临床医学直接相关的医学材料, 包括医疗设备相关的材料系统。跨学科融合的材料医学主要聚焦于临床医学需求, 并利用基于生物材料的技术和体系快速满足特定的医学需求。

此外, 材料医学致力于解决传统医学面临的各种挑战和局限性, 包括生物利用度低、治疗效果不理想、靶向特异性差和全身毒副作用等^[8]。例如, 在材料医学的早期探索中, 基于聚合物和脂质的药物递送载体被设计用于靶向和持续药物递送和释放^[9-10]。受到体内“天然”纳米粒(纳米级脂质、蛋白质、载体和关键生物大分子)可以作为递送载体和/或调节体内相关生理功能的启发, 研究人员设计了大量纳米级医学材料以符合临床医疗用途^[11]。同时, 无机、有机和无机/有机杂化纳米颗粒在微纳米尺度上具有独特的性质, 可开发成多功能医学材料用于对比增强生物成像和疾病治疗, 受到了广泛关注^[12]。不仅如此, 材料医学中的诊疗学将诊断技术和治疗医学相互补充巧妙结合, 实现影像引导下的治疗和监控, 取得了重要进展^[13]。其他基于材料医学发展的医学技术和医学材料, 例如组织工程材料^[14]、生物传感材料^[15]和抗微生物材料^[16]等, 也同步得到了广泛的研究和探索。

本文从材料医学的视角出发, 对具有独特理化性质和特定生物学效应的多功能医学材料/生物材料在疾病预防、诊断和治疗中的合理设计、构建和应用进行了深入探讨。基于目前材料医学在疾病诊疗中的最新应用进展, 本文选择性地讨论一些具有代表性的范例, 以揭示和阐明材料医学中多功能医学材料应用于生物医学领域的方法和策略。值得注意的是, 因为已有较多高水平的综述从生物医学涉及的生物材料的某些特定角度进行了总结和讨论,所以一些重要的研究进展没有在本文中一一进行介绍。本文旨在举例说明材料医学中具有代表性和广泛探索的医学材料体系/平台, 并阐述材料医学的基本原则。首先, 我们重点介绍了生物成像(光学成像、磁共振成像、超声成像和计算机断层扫描成像等)和治疗方法(光热治疗、动力学治疗、免疫治疗和协同治疗等)在癌症领域的最新进展。此外, 我们讨论了医学材料在其他疾病(如, 骨科疾病、呼吸系统、脑部疾病等)的诊疗中的重要研究进展。特别是, 对材料医学中生物传感和抗微生物的研究现状进行了阐述和讨论。最后, 我们总结和阐述了材料医学领域的最新研究进展, 并展望了医学材料应用于疾病临床诊疗的挑战和面临的关键问题。

1 肿瘤诊疗

1.1 肿瘤生物成像应用

1.1.1 光学成像

光学成像由于易于使用和出色的对比剂敏感性,适合监测近红外荧光团标记的医学材料在靶病变部位的积累, 特别是在皮下肿瘤中进行成像。荧光反射成像是迄今为止在材料医学中使用最广泛的光学成像技术, 可提供生物样本的实时、高选择性信号。由于生物组织在可见光和第一近红外区域(波长700~1000 nm)存在大量光吸收和光散射^[17], 传统的体内荧光成像面临穿透深度有限和空间分辨率低等问题, 因此在第二近红外生物窗口(波长1000~1700 nm)荧光成像已成为体内荧光成像的替代策略^[18]。得益于背景自发荧光和光散射减少, 体内第二近红外生物窗口荧光成像具有独特的优势, 包括更深的组织穿透深度、更高的成像保真度和更高的空间分辨率^[19]。在过去的几十年中, 已有多种近红外二区发射荧光团, 例如小分子有机荧光团、量子点、稀土元素掺杂纳米晶和单壁碳纳米管等, 应用于深层疾病的体内成像^{[20⇓⇓-23]}。然而, 由于荧光成像的固有缺点, 例如斯托克斯位移较小和光学寿命较短, 近红外二区荧光成像在动物活体内高质量、高分辨的实时成像效果仍不理想, 有较大的提高空间。针对这些问题, Cheng等^[24]报告了近红外二区磷光成像探针的设计、制备和体内应用, 基于金属离子交换机理合成具有空心结构的谷胱甘肽封端的铜-铟-硒纳米管, 并利用氢键诱导的受限自组装原理改变探针的受激态衰减过程。该磷光探针在酸性环境(pH 5.5~pH 6.5)中从呈现荧光切换为呈现磷光, 具有数百微秒的寿命和430 nm的斯托克斯位移。在骨肉瘤和乳腺癌的异种移植模型中进行小动物活体实时近红外二区磷光成像实验, 与聚合物稳定的铜-铟-硫纳米棒相比, 纳米管磷光探针经过尾静脉注射或瘤内注射后均显示更出色的信噪比、空间分辨率和灵敏度, 充分展示出近红外二区磷光成像具有在动物活体内高质量、高分辨率实时成像的能力。

1.1.2 磁共振成像

磁共振成像被广泛认为是临床上最有效的诊断成像技术之一, 具有良好的空间分辨率、非电离和非侵入性、深层组织穿透以及可对软组织进行高效成像的能力^[12,25]。磁共振成像依赖于对核磁共振信号的监测, 这些信号通常是由磁场作用下不同生理环境中质子弛豫产生的。弛豫时间的长短, 无论是纵向(T1)还是横向(T2), 很大程度上取决于组织器官中的质子。然而, 由于磁共振技术的敏感性较低, 需要局部高浓度的造影剂才能获得增强的磁共振成像信号。金属元素, 例如钆、锰和铁等, 可通过影响邻近组织的磁共振成像信号显著增强磁共振成像的性能和诊断能力^{[26⇓⇓-29]}。因此, 为了提高磁共振成像的分辨率和灵敏度, 通过将经典的造影剂与医学材料结合设计出多种纳米体系以确保大量的顺磁性金属元素可以有效地输送到所需部位^{[29⇓⇓-32]}。一方面, 锰基材料是磁共振成像常用的具有较高生物安全性的顺磁剂。例如, 本课题组和其他研究团队提出了在二维过渡金属碳和/或氮化物(MXene)表面原位生长锰氧化物纳米颗粒的策略, 以制备锰基纳米复合材料用于磁共振成像^[33-34]。MXene纳米片表面的锰氧化物纳米颗粒具有pH和谷胱甘肽依赖的双重敏感性, 可促进它们在肿瘤磁共振成像中的应用。体内外实验证实, 锰基纳米复合材料在T1加权磁共振成像中表现出明显的浓度依赖性对比增强效应, 经尾静脉注射后在肿瘤部位呈现良好的磁共振成像信号, 并随着成像持续时间的延长而逐渐增强(图1(a))。另一方面, 磁性氧化铁纳米颗粒作为T2加权磁共振成像的有效造影剂也常常被应用于医学材料的表面功能化, 以赋予这些材料对比增强的T2加权磁共振成像性能^[35-36]。这些铁基纳米复合材料的T2弛豫率明显高于临床可用的T2加权磁共振成像造影剂, 主要归因于纳米复合材料的高横向弛豫、高磁饱和值和磁聚集增强的磁共振成像性能(图1(b))。此外, 一些医学材料自身具有天然的磁性, 可应用于磁共振成像。最近, Cao等^[37]构建了具有出色磁共振成像能力的碳化钒量子点, 并将它们包载于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸表面功能化的外泌体中。所制备的纳米复合物表现出较长的循环时间, 良好的溶酶体逃逸性能和生物相容性, 并且可以靶向肿瘤组织并进入肿瘤细胞以实现高分辨的磁共振成像效果。

图 1. 医学材料用于磁共振成像^[33,35]

Fig. 1. Medmaterials for magnetic resonance imaging ^[33,35]

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1.1.3 超声/光声成像

超声成像基于声波的反向散射信号在不同组织(以及超声造影剂)反射而变化的原理, 可以提供疾病组织或感兴趣区域的高时空分辨率解剖学结果, 具有非侵袭性、非电离、实时成像、安全性高和成本低等优点, 是临床疾病诊断中常用的技术之一。材料科学的发展为更新超声成像技术做出了突出贡献, 其中充气微泡已获得临床批准, 在超声造影成像中广泛用于增强图像对比度。微泡是一种直径为几微米的含气泡颗粒, 通常具有稳定的核(全氟化碳)/壳(例如磷脂、蛋白质、聚合物或表面活性剂)结构。然而, 传统微泡的尺寸较大(微米级别), 在血管内循环时无法从脉管系统中扩散并渗入肿瘤组织, 因此基于微泡的超声成像仅可用于血管内成像。为解决上述问题, 研究人员开发了具有智能响应性能的相变纳米泡, 用于超声成像。这些相变纳米泡可以有效地从血管循环中逃逸并渗透到肿瘤组织中, 进一步在外部超声激发下原位转变为微泡或微粒, 发挥超声造影成像功能。值得注意的是, 基于分子工程和合成生物学技术, Shapiro等^[38]展示了生物分子和细胞可被设计成通过超声诱导的惯性空化效应在体内特定位置提供有效的机械效应, 这种能力是通过气体囊泡——一类独特的基因可编码的充气蛋白质纳米结构实现。低频超声可以将生物分子转化为微米级空化气泡, 获得高质量超声成像效果并释放较强的局部机械效应, 使得工程化气体囊泡能够作为远程驱动的细胞杀伤剂和组织破坏剂。

此外, 光声成像作为一种新兴的混合成像模式, 通过激光辐照样品并接收超声信号来获得光声图像, 从而融合光学成像和超声成像的优势^[39]。光声成像性能高度依赖于热弹性膨胀, 因此光声造影剂的光热转换性能对其输出光声信号至关重要^[40]。由于近红外区域内的散射系数和吸收系数相对较低, 因此在近红外区域具有光吸收的光声造影剂可用于增强光声信号, 从而为光声成像提供了合适的窗口^[41]。在过去的几十年中, 多种先进材料已被开发为光声探针用于体内肿瘤的光声成像。Emelianov等^[42]合成的微型金纳米棒，仅为常规金纳米棒的1/10~1/5, 在近红外二区激光照射下的热稳定性约增长3倍, 并且产生的光声信号是其吸收匹配的较大对应物的3.5倍。理论计算和实验结果证实, 光声信号不仅与纳米粒溶液的光吸收成正比, 而且与纳米粒的比表面积成正比。在荷瘤小鼠中, 微型金纳米棒将药物靶向递送至肿瘤部位的效率提高了30%, 并显著增强了光声对比度(约4.5倍)。

1.1.4 计算机断层扫描成像

计算机断层扫描成像是一种广泛使用的医学诊断成像技术, 它基于体内不同水平的X射线衰减。具体来说, 根据组织器官的密度和组成不同, X射线被强烈吸收(例如骨骼)或弱吸收(例如空气), 从而产生成像信号对比。计算机断层扫描成像可以提供高空间分辨率的三维图像, 并且没有成像深度限制, 但是使用高度电离的X射线会导致高辐射剂量。基于高原子序数(Z)元素(例如, 金、碘、铋、镱、钡、钨、钽)的材料体系可用作计算机断层扫描成像造影剂, 提高成像灵敏度获得空间分辨率更高的体内图像, 同时降低体内检测所需试剂浓度, 减少潜在的毒性^[43]。最近, 本课题组开发的一种二维有序空穴排列碳化钨纳米片可作为计算机断层扫描成像的高效造影剂^[44]。体外实验表明, 计算机断层扫描图像的亨氏单位值随着碳化钨纳米片浓度的增加呈线性升高。静脉注射碳化钨纳米片后, 肿瘤组织内的计算机断层扫描信号强度从37.5亨氏单位增强至98.2亨氏单位, 表明二维碳化钨纳米片是一种出色的计算机断层扫描成像造影剂(图2(a, b))。由于高原子序数的镧系元素具有高X射线衰减性能, 镧系元素掺杂的材料体系是计算机断层扫描成像的良好造影剂。Lin等^[45]构建了可生物降解的铜/硅酸锰纳米球包覆的镧系元素掺杂纳米粒, 实现了高质量的计算机断层扫描成像。计算机断层扫描信号强度与镧系元素掺杂纳米粒浓度呈线性相关, 并且随着纳米粒浓度的升高迅速增加。未注射纳米粒的肿瘤部位断层扫描值为75.4亨氏单位, 远低于注射纳米粒的肿瘤部位(451.8亨氏单位), 表明该镧系元素掺杂纳米粒是一种有重要临床转化前景的计算机断层扫描成像造影剂(图2(c))。

图 2. 医学材料用于计算机断层扫描成像^[43-44]

Fig. 2. Medmaterials for computed tomography imaging ^[43-44]

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1.2 肿瘤治疗应用

1.2.1 光热治疗

近年来, 光热疗法用于恶性肿瘤热消融的研究经历了爆炸性发展。在光热治疗过程中, 光热转换剂首先通过静脉或瘤内注射递送至肿瘤部位, 随后近红外激光辐照肿瘤部位引起光热剂导带电子的同步振荡实现热疗效应, 从而提高肿瘤局部温度, 诱导不可逆的细胞损伤和显著的肿瘤抑制^[46]。目前, 大量医学材料已被用作光热疗法的有效光热转换剂, 例如有机近红外染料^[47]、无机材料^[48]和聚合物纳米粒^[49-50]等。大多数近红外一区生物窗口的光热转换剂已经在动物模型中完成了全面研究, 显示出优异的抗肿瘤热疗效果。最近, 近红外二区生物窗口的光热转换剂, 尤其是波长在1000~1100 nm范围内的光热转换引起了越来越多的关注, 归因于近红外二区生物窗口比近红外一区生物窗口在肿瘤组织中具有更深的穿透深度、更低的背景信号和更高的最大可曝光量^[51-52]。已有多种在近红外二区生物窗口有吸收的光热转换剂, 包括贵金属材料^[52]、二维MXene^[19]、铵钨铜纳米粒^[53]、硫化铜纳米粒^[54]和大共轭聚合物纳米粒^[49]等, 被报道用于近红外二区生物窗口光热消融恶性肿瘤。本课题组制备了一种基于二硫化铌纳米片的光热转换剂, 可用于近红外一区和二区双生物窗口(图3)^[55]。该纳米片具有优异的亲水性和生物相容性, 可以有效地将近红外光转化为热量, 表现出显著的光热稳定性, 光热转换效率分别为59.2%(近红外一区)和69.1%(近红外二区)。 与金属基光热转换剂相近, 二硫化铌纳米片具有良好的生物安全性, 在体外近红外一区或二区激光照射下可引起光热效应并导致肿瘤细胞死亡, 并在体内展示出高效肿瘤组织消融和抑制能力。

图 3. 医学材料用于肿瘤光热治疗^[55]

Fig. 3. Medmaterials for photothermal therapy against cancer^[55]

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1.2.2 动力学治疗

动力学疗法可产生多种毒性自由基, 通过破坏细胞组分(如蛋白质、脂质或核酸)来诱导细胞凋亡或坏死, 具有较高的疾病特异性, 正成为肿瘤高效治疗方式之一。但是, 在各种动力学疗法中, 传统小分子敏化剂通常表现出疏水性、生物利用度低、快速排泄和作用持续时间短等问题。随着用于疾病治疗的纳米药物和医学材料的快速发展^{[8,56⇓⇓ -59]}, 研究人员已经精心设计和构建出多功能纳米敏化剂或介质, 以实现动力学疗法或增强相应疗法的治疗效果^[60]。研究发现：1)纳米载体结构可以提高传统小分子敏化剂的生物利用度; 2)一些纳米增敏剂具有内在的增敏特性, 可以实现和/或增强多功能动力学疗法的治疗效应; 3)纳米增敏剂独特的表面理化特性为设计靶向纳米增敏剂以增强其在肿瘤等病变部位的富集提供了基础; 4)纳米增敏剂独特且可控的结构/组成参数可以改善药物的药代动力学和生物学效应, 从而获得理想的治疗效果; 5)精心设计的纳米增敏剂具有高度的生物相容性, 有利于进一步的临床转化。这种治疗方式被定义为纳米动力学疗法, 具体指将纳米医学与纳米生物技术引入多功能动力学疗法中, 以实现多种治疗目的。

通常, 纳米动力学中的纳米敏化剂具有独特的物理化学性质, 包括声动力疗法中半导体特性、热动力疗法中光热转换特性、电动力疗法中电子特性、压电动力疗法中压电特性、热释电动力疗法中热电性能、放射动力疗法中辐射增敏特性和化学动力疗法中催化性能, 可以获得出色的纳米动力学疗效, 广泛应用于恶性肿瘤的治疗。最近, 本研究团队构建了一种新型的蓝色持久发光材料作为体外预激发后的体内光源, 实现了降低长期光照引起的生物毒性和缓解乏氧的双重目的^[61]。该持久蓝色发光材料呈现“光学电池”特性, 可同时激活蓝藻细胞和维替泊芬, 在没有长期外部激发的情况下连续供氧和生成单线态氧, 从而调节肿瘤缺氧微环境并增强光动力疗法的肿瘤抑制效率, 体外细胞和体内肿瘤评估结果都证实了自产氧光动力体系的优势和显著的抗肿瘤效果(图4)。

图 4. 医学材料用于肿瘤光动力学治疗^[61]

Fig. 4. Medmaterials for photodynamic therapy against cancer^[61]

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另外, 本研究团队开发了一种同时封装临床批准的铁补充剂(Ferumoxytol)和纳米声敏剂的脂质体平台, 该平台通过基于声动力疗法的氧化铁疗法激活铁死亡和细胞凋亡双重途径^[62]。其中, 铁补充剂作为铁死亡引发剂, 将过量的铁递送至肿瘤细胞中, 实现肿瘤代谢重调控并使肿瘤细胞对声动力疗法诱导的细胞凋亡极为敏感。同时, 声动力疗法能够通过铁蛋白吞噬过程调控关键的调节性铁死亡检查点, 提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性, 从而实现协同抗肿瘤作用(图5)。

图 5. 医学材料用于肿瘤声动力治疗^[62]

Fig. 5. Medmaterials for tumor sonodynamic therapy ^[62]

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1.2.3 免疫治疗

肿瘤免疫疗法已成为继化疗、放疗和手术之后的第四大肿瘤治疗方式, 大致可以分为五类, 即疫苗免疫疗法、细胞因子免疫疗法、检查点阻断免疫疗法、过继细胞转移免疫疗法和小分子免疫疗法。作为一种新的肿瘤治疗模式, 肿瘤免疫治疗可以刺激宿主免疫反应以破坏局部和转移性肿瘤细胞^[64], 在众多癌症的治疗中取得了突破性进展^[65⇓-67]。与化疗相比, 肿瘤免疫治疗可以特异性靶向肿瘤细胞并有效减少副作用, 还可以提供记忆功能, 从而抑制肿瘤转移和复发^[68]。但是, 由于免疫原性差、免疫抑制水平高、器官毒性和组织异质性等问题, 免疫疗法的治疗效果往往有限^[69]。医学材料凭借其独特的物理化学性质可用作有效负载抗原、免疫佐剂和其他治疗剂的强大载体, 延长治疗剂的半衰期, 并保护它们免受生物环境的影响^[68-69]。基于医学材料的药物递送系统还可以增强抗肿瘤免疫反应并减少副作用^[70]。此外, 其他治疗方式如化疗、光疗和放疗等可以通过纳米平台与免疫疗法相结合, 以发挥协同抗肿瘤功效^[71-72]。Zhao等^[73]开发了一种负载环状二核苷酸的脂质体纳米粒, 用于靶向激活巨噬细胞和树突状细胞中干扰素基因信号传导的刺激物, 并证实该体系经胸膜内给药后会引起恶性胸腔积液中转录环境的剧烈变化, 从而减少胸膜肿瘤中的免疫抑制恶性胸腔积液。联合免疫疗法与阻断程序性死亡配体1有效地减少了恶性胸腔积液体积并抑制了胸膜腔和肺实质中的肿瘤生长, 从而显著延长了恶性胸腔积液小鼠的生存期。此外, 在临床恶性胸腔积液样本中也观察到脂质体纳米粒诱导的免疫学反应, 表明负载环状二核苷酸的脂质体纳米粒在临床恶性胸腔积液免疫治疗中的潜力。本研究团队构建了一种在消融后残余肿瘤中原位形成的纤维蛋白水凝胶支架, 以共递送磷酸阳性3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂和奥沙利铂, 用于化疗联合免疫疗法^[63]。多种荷瘤小鼠模型揭示, 基于该复合凝胶体系的局部化疗协同免疫治疗可以极大地抑制消融后肿瘤的生长, 同时引起强大的系统性抗肿瘤免疫反应以抑制肿瘤的转移、扩散, 并为抑制肿瘤复发提供强烈的长期免疫记忆功能(图6)。

图 6. 医学材料用于肿瘤免疫治疗^[63]

Fig. 6. Medmaterials for tumor immunotherapy^[63]

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1.2.4 协同治疗

由于肿瘤的复杂性、多样性和异质性, 单一治疗模式难以取得令人满意的治疗效果。肿瘤协同疗法因其协同抗肿瘤作用机制、降低药物/治疗方式引起的毒副作用以及通过不同作用机制抑制多药耐药性而引起了科学界的极大兴趣。一方面, 化疗是最重要和最常见的肿瘤治疗方式, 但是肿瘤细胞摄取有限、严重毒副作用和多药耐药性等挑战明显减弱了化疗效果, 因此有必要将化疗与其他生物医学治疗模式相结合实现协同治疗增效。例如, 本研究团队利用共负载盐酸阿霉素和没食子酸-亚铁的脂质体纳米系统逆转化疗耐药性, 并诱导铁死亡和细胞凋亡协同作用^[74]。没食子酸-亚铁作为一种芬顿催化剂, 可持续催化过氧化氢转化为羟基自由基, 消耗谷胱甘肽并将多余的铁输送到细胞中, 从而诱导耐阿霉素乳腺癌细胞产生脂质过氧化和铁死亡。同时, 超声刺激能够促进纳米药物的细胞摄取作用, 增强芬顿反应, 控制药物在肿瘤部位的释放, 进一步促进纳米催化治疗。在体外细胞和体内动物层面, 超声增强芬顿反应, 显著逆转肿瘤耐药性并获得了高效的肿瘤抑制效果(图7(a))。类似地, 本实验室开发了一种肿瘤特异性纳米反应器, 通过整合人工酶、铂类前药和铜基金属有机框架激活级联催化反应, 以实现氧化应激增强的化疗^[76]。另一方面, 基因治疗是解决各种棘手的生物医学问题的创新方法之一, 尤其是基于成簇的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关蛋白9(Cas9)的基因编辑技术^[77⇓-79]。最近, 本研究团队基于具有理想光热转换性能的生物安全和生物可降解的二维硅烯纳米片构建了近红外二区生物窗口光控的CRISPR/ Cas9纳米体系^[80]。该精心设计的体系能够实现远程近红外二区激光诱导的肿瘤微环境重编程, 以增强光热肿瘤消融。此外, 该CRISPR/Cas9递送系统精确高效地敲除了TXNDC5基因, 重编程肿瘤微环境并放大硅烯的光热性能, 呈现47.68%的高效可控基因编辑性能, 显著改善肿瘤的协同治疗效果。本课题组还开发了一种超声远程控制的CRISPR/Cas9递送系统, 通过精确地敲低NFE2L2基因表达以减轻不良反应和提高声动力疗法的肿瘤治疗效果, 展示了声动力疗法与基因编辑技术相结合的协同治疗模式^[81]。此外, 本课题组将典型的声敏剂二氧化钛纳米粒和四氧化三铁纳米酶结合构建了一种独特的纳米结构, 用于协同增强声动力和化学动力学疗法的抗肿瘤效果(图7(b))^[75]。四氧化三铁组分在二氧化钛纳米粒表面的沉积不仅可以赋予纳米声敏剂芬顿催化活性, 以使肿瘤内源性过表达的过氧化氢产生羟基自由基用于化学动力学治疗, 而且通过缩窄二氧化钛的带隙和降低电子对的复合率增强二氧化钛声敏剂的声动力治疗性能。同时, 超声活化可以加速芬顿反应的化学反应速率, 从而增强化学动力学治疗效果。

图 7. 医学材料用于肿瘤协同治疗^[74-75]

Fig. 7. Medmaterials for tumor synergistic therapy^[74-75]

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2 其他疾病诊疗

除了在肿瘤成像和治疗领域的应用外, 医学材料也广泛应用于其他疾病的诊疗中, 例如骨科疾病、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病等。

2.1 骨科疾病

骨是人体不可或缺的由多种有机物质(蛋白质、多糖、脂类)和无机物质(羟基磷灰石、碳酸钙)组成的复杂矿化组织, 在骨相关细胞的生物学过程驱动下具有自我更新或修复能力^[82]。但因自我修复能力有限, 大骨缺损的再生仍然是一个巨大的挑战^[83-84]。在过去的几十年中, 植入合成材料已经成为修复大骨组织缺损的常用策略^[85]。医学材料的理化性能在刺激骨修复方面发挥着重要作用, 例如, 通过细胞感应环境触发的化学和机械信号, 医学材料的微/纳米表面化学对细胞行为具有多重影响, 包括细胞粘附、增殖和分化^[86-87]。因此, 借助工程化方法在医学材料表面构建所需的微/纳米结构是刺激生物学过程中骨组织修复形成新骨的有效策略。例如, Wu等^[82]受微生物催化矿化的启发, 提出了一种在生物陶瓷上生物合成微/纳米结构的新概念, 即微生物辅助催化, 主要涉及三个过程：细菌在生物材料上的粘附, 细菌辅助产生CO₃^2-以及碳酸钙纳米晶体在生物陶瓷表面的成核和生长。微生物催化的生物矿物在二维和三维α-CaSiO₃生物陶瓷的表面都表现出相对均匀的微/纳米结构。该微/纳米结构的拓扑和化学性质赋予其优异的体内外促骨形成生物活性, 并且其潜在机制与骨再生相关的多个生物学过程的激活密切相关。另外, 本研究团队报告了一种“支架工程”策略, 将高活性单原子铁催化剂整合到3D打印的生物活性玻璃支架中用于治疗骨肉瘤, 同时具有抗菌和骨缺损修复生物活性^[88]。工程化的单原子铁催化剂显示出突出的芬顿催化活性, 可响应于骨肉瘤的特殊微环境, 产生毒性羟基自由基。此外, 构建的工程化支架可作为复合医学材料平台通过局部热疗增强纳米催化治疗, 用于高效的骨肉瘤消融并伴随抗菌作用, 进一步预防骨形成过程中易发生的慢性骨髓炎。值得一提的是, 工程化支架显著促进了骨传导和骨诱导, 最终有助于骨肉瘤的治疗和骨缺损的修复。

2.2 呼吸系统疾病

肺是人体呼吸系统中最重要的高度分支的复杂器官, 由支气管和肺泡组成, 承载着呼吸调节功能、肺循环功能、免疫功能和造血功能等多种重要功能^[89]。医学材料凭借自身独特的尺寸大小、表面化学和高载药量等优势, 可被输送到肺部疾病的作用部位, 以有效治疗慢性肺部感染、肺癌、结核病和其他呼吸系统疾病^[90]。研究发现, 纳米粒结构中蛋白质的超分子排列可以预测纳米粒在急性肺部炎症中中性粒细胞中的积累^[91]。研究人员观察到多种具有凝集蛋白的纳米粒归巢到发炎肺部的边缘中性粒细胞中, 这可能是由于蛋白质通过疏水相互作用、非位点特异性交联或静电相互作用在纳米粒中或纳米粒上的排列。与具有凝集蛋白的纳米粒相比, 具有规则间隔和对称蛋白质排列的病毒衣壳和铁蛋白纳米笼对发炎的肺部没有选择性, 表明纳米粒结构中蛋白质的超分子排列可以预测急性肺部炎症的中性粒细胞中纳米粒的摄取情况, 并且具有凝集蛋白的纳米粒可以改善急性肺部炎症的诊断和治疗。另外, 肺纤维化是一种致命疾病, 在全球范围内的患病率和发病率都在增加, 并且是新冠肺炎的主要并发症^[92-93]。但是, 目前的治疗策略面临着治疗效果有限和严重毒副作用的挑战^[94-95], 亟需一种有效且安全的肺纤维化治疗干预措施^[96]。考虑到线粒体功能障碍是肺纤维化的致病介质^[97-98], 也是新冠肺炎进展和恶化的重要机制^[99], 研究人员证明氧化铁纳米粒可以选择性地增强从人间充质干细胞向受损肺泡上皮细胞的细胞间线粒体转移, 归因于电离氧化铁纳米粒触发的含有连接蛋白43的间隙连接通道的形成增强^[100]。在肺纤维化小鼠模型中, 氧化铁纳米粒工程化的人间充质干细胞促进了细胞间线粒体转移, 显著缓解了肺纤维化进展, 并且没有发现严重的毒副作用。

2.3 其他疾病

伴随材料医学领域的不断发展, 医学材料还广泛应用于其他疾病的诊疗, 包括脑部疾病、眼部疾病、泌尿系统和消化系统疾病等。例如, 本实验室报道的一种二维碳化钒纳米酶, 它可模拟六种天然酶, 包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、硫醇过氧化物酶和卤代过氧化物酶(图8(a))^[101]。基于这些类酶活性, 二维碳化钒纳米酶不仅具有良好的生物相容性, 而且对氧化应激具有强大的细胞保护作用。同时, 二维碳化钒纳米酶在不干扰内源性抗氧化状态的情况下可以重建氧化还原稳态, 并在体内缓解活性氧诱导的损伤, 例如炎症和神经退行性疾病。此外, 我们发现, 超小普鲁士钙纳米粒可以作为多酶类似物, 高效清除多种自由基并进一步抑制铁死亡以治疗急性肾损伤(图8(b))^[102]。普鲁士钙纳米粒具有模拟多种天然酶的活性, 包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶和谷胱甘肽过氧化物酶, 同时作为强效铁死亡抑制剂显著上调了铁死亡调节剂谷胱甘肽过氧化物酶4的表达。因此, 普鲁士钙纳米粒在肾脏富集后有效地保护肾脏免受氧化损伤并减轻铁死亡, 进一步抑制炎症因子的异常表达, 从而高效治疗急性肾损伤。类似地, 具有高生物相容性的强效铁结合普鲁士钙纳米粒可以抑制氧化应激和亚铁离子积累介导的视网膜色素上皮变性/死亡和随后的感光细胞退化^[103]。最近, Zhao等^[104]开发了一种现成的生物粘附胃肠贴片, 能够对胃肠缺损进行无创伤、快速、强效和无缝线修复。该胃肠贴片集成了非粘性顶层和干燥的生物粘性底层, 形成了一种薄、柔韧、透明和即用型的贴片, 具有与组织匹配的机械性能, 并在大鼠结肠、胃和小肠以及猪结肠损伤模型中展示了成功的无缝体内缝合和胃肠缺陷愈合。

图 8. 医学材料用于活性氧清除相关疾病和急性肾损伤的诊疗^[101-102]

Fig. 8. Medmaterials for theranostics of ROS-scavenging related diseases and acute kidney injury ^[101-102]

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3 生物传感

生物系统代谢、疾病进展和药物作用过程往往伴随着一系列生化指标的变化, 例如pH、离子浓度、温度和氧化还原状态, 因此, 开发适宜的生物传感器捕获生化信号有助于理解复杂的生物学过程并进一步诊断代谢异常、监测治疗效果和评估环境风险因素(例如毒素和病原体)^[105⇓-107]。生物传感器主要由识别分析物并产生信号的生物受体、将信号转换为可测量的电子脉冲的传感器和以可显示的方式呈现信号的读取器组成^[108]。在不同类型的生物传感器中, 基于医学材料的生物传感器显示出应用于临床诊断领域的巨大潜力, 这归因于它们的高灵敏度和选择性、可重复性、操作简便性和分析成本低等显著优势^[109]。特别是具有高比表面积的纳米平台可以促进各种识别部分的表面结合以有效捕获分析物, 从而实现高效和灵敏的检测。对深层组织中的生理信号进行连续和非侵入性监测以了解疾病的起始和进展对于支持诊断和治疗慢性疾病的临床决策至关重要, 但是用于连续监测来自深层组织的生理信号的生物传感器受到信号穿透深度和难以解析来自特定组织的信号的限制^[110]。Xu等^[110]报告了一种原型皮肤适形超声相控阵, 用于监测来自皮肤下方14 cm组织的血流动力学信号。该传感器允许在一定入射角范围内对超声波束进行主动聚焦和操纵, 以便瞄准感兴趣的区域。在健康志愿者中, 相控阵生物传感器可用于监测心脏组织的多普勒光谱、记录中心血流波形并实时评估脑供血。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)导致2019年新冠肺炎疾病(COVID-19)并已在世界范围内传播^[112]。病毒能够适应不断变化的环境条件而迅速变异^[113], 因此需要准确、快速和长期的检测策略以制定有效的保护和频繁更新的治疗方案, 从而控制病毒传播。医学材料长期以来在快速应对新出现的病毒性疾病方面发挥着关键作用, 例如开发揭示病毒蛋白质结构的仪器、设计用于准确并快速检测和诊断的即时设备^[106]。Chaibun等^[111]构建了一种基于多重等温滚环放大的电化学生物传感器, 成功检测了临床样本中SARS-CoV-2的核衣壳或刺突基因。该方法通过表面活性官能团将两种氧化还原染料亚甲蓝和吖啶橙封装在二氧化硅纳米粒子上, 形成二氧化硅报告探针。捕获探针共轭磁珠颗粒、靶标和二氧化硅报告探针按杂交顺序洗涤, 形成复合物, 随后差分脉冲伏安法记录电流变化以检测病毒的核衣壳或刺突基因, 检测限低至1 copy/μL(图9)。此外, 一种基于石墨烯的场效应晶体管电化学生物传感器通过使用交联剂将刺突抗体固定在石墨烯表面上来检测SARS-CoV-2刺突蛋白^[114]。场效应晶体管型传感器的基本原理是基于对栅极绝缘体/溶液界面处感应的电荷密度变化的电位检测。该电化学生物传感器具有出色的灵敏度(约1 fg/mL), 可以在包括缓冲液、临床样品、培养基和鼻咽拭子在内的多种样品中进行检测, 且无交叉反应。

图 9. 医学材料用于生物传感^[111]

Fig. 9. Medmaterials for biosensing^[111]

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近十年来, 大量可穿戴生物传感器被开发为具有成本效益的一次性或可重复使用的诊断设备, 广泛应用于人体生理活动监测、健康管理、疾病预防、人造皮肤、人机交互等医学相关领域。例如, Lu等^[115]开发了一种可穿戴线/纸基分析装置, 其中包含棉线和功能化滤纸, 用于在智能手机的帮助下无创、定量和原位监测人体汗液中葡萄糖含量。优化滤纸上酶和试剂的用量, 实现葡萄糖的高性能比色传感, 动态范围为50~250 μmol/L, 检测限为35 μmol/L。该设备的简易性和可穿戴性使其成为用于人体汗液分析的低成本可穿戴生物传感器。此外, Li等^[116]通过浸涂和干燥方法开发了一种MXene涂层棉纺织品。由于纺织基材的波浪状网络结构和MXene的出色电性能, 组装的可穿戴式压力传感器分别在29~40 kPa和29 kPa以下表现出12.095 kPa^-1和3.844 kPa^-1的高灵敏度、快速响应时间(26 ms)和高稳定性(5600个循环次数)。研究表明, 该MXene-纺织基可穿戴压力传感器可以监测和记录手腕脉搏、发音和手指运动(触摸和弯曲)等实时人体活动。

4 抗微生物

微生物引起的传染病已成为全球主要的健康问题, 并且是导致死亡的主要原因。微生物主要有三种类型：细菌、病毒和真菌, 它们几乎存在于地球上的任何地方。为了尽快解决微生物感染引起的问题, 相关领域的科研人员正在努力寻找切实可行的策略来改善传染病的治疗。本章节将介绍材料医学在治疗细菌、病毒和真菌感染方面的应用。

4.1 抗菌

随着抗生素耐药细菌增加, 包括对最后的抗生素具有耐药性的菌株以及抗生素消除生物膜的能力有限, 因此必须开发替代的抗菌疗法。抗菌医学材料(如聚阳离子聚合物)和医学材料辅助递送非抗生素治疗药物(如噬菌体、抗菌肽和抗菌酶)提高了治疗抗生素耐药性和复发感染的能力^[117]。医学材料不仅可以靶向递送多种药物, 还可以在感染部位持续释放, 从而减少潜在的全身性毒副作用。银纳米粒是迄今为止使用最广泛的传统抗菌剂的替代品, 因为它们具有广谱抗菌性^[119], 但是随着时间的推移, 目标微生物对银纳米粒产生抗药性, 功效降低。与传统的抗菌剂不同, 细菌对银纳米粒耐药性的研究仍处于起步阶段, 其进化机制研究有限且多不确定^[120]。Gilbertson等^[121]发现大肠杆菌K-12 MG1655菌株对亚抑制浓度的银纳米粒的特异性耐药性, 而不是银离子。全种群基因组测序结果确定了一个与遗传耐药性相关的cusS突变可能增加银离子外流。研究人员还排除了纳米粒聚集对耐药性的影响, 并提出耐药性机制可能由基于鞭毛的运动介导。考虑到抗生素耐药性不断增加, Wu等^[118]利用二维碳化钛纳米片与硫化铋之间的接触电位差, 设计了一个基于碳化钛和硫化铋的界面肖特基结(图10)。不同的功函数诱导形成局部亲电/亲核区域, 跨界面的自驱动电荷转移增加了碳化钛上的局部电子密度。形成的肖特基势垒抑制电子回流, 促进电荷转移和分离。在波长808 nm近红外激光辐射下, 该肖特基结的光催化活性显著提高了活性氧的含量, 从而在10 min内杀死99.86%的金黄色葡萄球菌和99.92%的大肠杆菌。

图 10. 医学材料用于抗菌^[118]

Fig. 10. Medmaterials for antibacterial applications^[118]

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4.2 抗病毒

由于高发病率和高死亡率, COVID-19已成为一场严重的全球公共卫生危机, 大流行已导致全球社会和经济混乱。除COVID-19外, 其他病毒流行病的传播, 如A/H2N2流感、人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征、严重急性呼吸综合征、中东呼吸综合征和埃博拉病毒等, 也给人类生命健康和社会经济发展带来了巨大负担。因此, 开发能够对表面有效消毒、防止病毒传播和提高感染者存活率的智能病毒治疗医学材料受到广泛关注。最近, Tang等^[122]设计开发了用于COVID-19治疗的多功能肺泡巨噬细胞样纳米体系, 该纳米体系是由聚(乳酸-乙醇酸)聚合物核、肺泡巨噬细胞膜(多种细胞因子和冠状病毒受体)和具有聚集诱导发光特性的高效光热剂组成。该纳米体系选择性地与MHV-A59结合以抑制冠状病毒进入宿主细胞, 并表现出对多种促炎细胞因子的有效吸收, 从而实现抗病毒和抗炎联合治疗。此外, 纳米体系在近红外激光照射下表现出明显的病毒光热破坏。由鼠冠状病毒引起的COVID-19替代小鼠模型的研究表明, 该纳米体系可以降低病毒负荷和细胞因子水平, 减少肺损伤, 并最终延长感染小鼠的生存期。

4.3 抗真菌

真菌感染会对人类健康产生严重威胁, 但是目前有限的抗真菌药物具有不良副作用和/或产生耐药性等限制, 因此迫切需要开发新型有效的抗真菌药物、医学材料或治疗方法。真菌往往需要附着在生物表面(例如上皮)和惰性表面(例如医疗设备表面)上繁殖, 继而引发感染, 所以限制真菌细胞或孢子在表面的附着是对抗真菌定植的关键, 但目前这方面的研究并不多。研究人员通过被动作用(即无杀灭作用)的材料提出了一种治疗真菌感染的策略^[123]。他们在高通量筛选了数百种(甲基)丙烯酸酯聚合物后, 确定了两种可以减少人类病原体白色念珠菌、农作物病原体灰霉病菌和其他真菌附着的聚合物(pAODMBA和pTEGMA)。研究发现, 低真菌定植材料无毒, 支持其被动、抗附着作用, 并且特定的聚合物官能团与弱附着有关。基于喷墨的3D打印pAODMBA人工瓣膜表面的白色念珠菌生物膜, 与商业材料有机硅瓣膜相比降低了100%。此外, 用pTEGMA聚合物溶液处理的叶片保存3 d后没有出现灰霉病菌感染的迹象, 即使用水反复冲洗叶片仍然可以保持优异的抗真菌性能。

5 结束语

在过去的几十年里, 基于大量无机、有机聚合和仿生生物材料的发展, 众多多功能平台被精心设计用于精准医疗的各个领域。材料科学和临床医学领域快速增长的跨学科合作对于成功协同解决疾病诊断和治疗中的复杂问题至关重要。本文旨在从一个广阔的视角对材料医学在疾病诊断和治疗中的应用进行总结和讨论。值得一提的是, 材料医学领域涵盖了大量在生物医学中具有丰富功能和应用的医学材料。本文选择了几个具有代表性的范例阐明了材料医学的适用性, 着重阐述了生物成像(光学成像、磁共振成像、超声成像和计算机断层扫描成像等)和治疗模式(光热治疗、动力学治疗、免疫治疗和协同治疗)在肿瘤领域的最新研究进展。本文还介绍了医学材料在其他疾病诊疗中的研究现状, 例如骨科疾病、呼吸系统、脑部疾病等。此外, 讨论了材料医学中生物传感和抗微生物的重要研究进展。尽管材料医学领域在各个分支都经历了爆炸式增长, 并为以更安全、更有效的方式进行疾病诊断和治疗提供了诸多机会, 但其临床转化仍面临一些关键挑战。

1)医学材料的可控制备和大规模生产：医学材料成功转化的一个关键因素是能够可控制备用于转化的材料并保留其物理化学特性, 包括形貌、大小、表面化学和组成成分。同时应着重考虑制备可重复性问题, 以保证后续的诊断治疗性能。为了克服这一挑战, 应该探索标准化制备方法来控制不同医学材料的合成过程。此外, 以具有竞争力的成本扩大生产规模是进入工业转化和临床阶段需要解决的主要挑战。

2)医学材料的毒性评价：医学材料的潜在毒性是其在材料医学中实际应用的关键障碍之一。因此, 对医学材料在体外和体内的生物相容性和生物安全性进行综合评价是其临床转化和应用的关键。体内评价需要评估临床相关情况, 例如给药方案、生物分布概况、排泄、代谢副产物以及急性和长期毒性等因素。此外, 在生物医学评估中经常采用的动物模型(如小鼠)可能无法完全模拟复杂的人体体内微环境。因此, 必须利用大型动物甚至非人类灵长类动物对医学材料进行毒性评估, 为其潜在的临床转化应用提供有价值的线索。

3)生物屏障：医学材料在体内的生物分布及其命运的关键在于它们与靶位点的生物屏障的相互作用。大多数静脉注射的纳米药物在给药后几分钟或几小时内易被网状内皮系统吞噬, 这阻碍了它们有效且特异性地递送到病变部位, 并导致非特异性分布到健康器官, 产生毒副作用。目前, 临床批准的纳米药物增强靶细胞摄取的主要策略包括调控具有特定尺寸/形貌/表面化学的医学材料、通过增强渗透滞留效应改善医学材料在疾病部位的积累以及利用细胞膜等系统进行医学材料伪装等。此外, 抗体靶向已被证明具有跨越生物屏障的优势, 但仍需进一步促进医学材料体系的生物屏障跨越和组织渗透能力, 从而使诊断剂和/或治疗剂更有效地分布在病理组织中。

4)诊疗一体化：医学材料在材料医学领域应用的最大目标之一是通过单一制剂实现诊疗一体化。然而, 目前能够精确和实时监测治疗进展的有前景的范例很少。实时多模态成像监测可为疾病定位提供准确信息, 并反映医学材料的药代动力学、生物分布和代谢等重要信息, 从而实现后续有效的疾病治疗。合理设计医学材料, 结合药代动力学和药效学特性以适应治疗目的, 可开发最佳的疾病治疗方案。此外, 通过诊疗一体化, 人们可以预见疾病精准治疗, 解决特定患者的特定疾病。

5)临床转化：临床疾病具有高度异质性, 并且随着疾病的进展呈现出从患者间到患者内的变化特征, 因此正确地选择患者有助于临床试验的成功。例如, 选择患有异质人群、多种并发症或更晚期肿瘤进展的患者可能导致不良的临床实验结果。此外, 许多医学材料的新应用即使获得了积极的临床结果, 也未能获得监管部门的批准, 归因于监管部门对临床试验的担忧, 包括终点设计不当、临床比较剂选择理由不充分以及临床数据分析方法不足。因此, 医药企业有必要在整个医学材料开发过程中寻求监管机构的建议和意见, 以避免可能导致监管机构不批准或延迟批准的潜在问题。最后, 尽管根据药物类型、目标适应症和制药企业的不同存在相当大的差异, 但临床试验往往耗费数千万到数亿不等的研发成本。一旦产品获得临床批准, 制药公司总是为新药设定高昂的价格, 以便在剩余的专利期限内收回开发成本, 特别是癌症纳米药物, 其成本几乎是普通化疗药物的几百倍, 但癌症患者的寿命可能仅延长数个月。

尽管仍然存在一系列亟待解决的关键问题, 但人们高度期待新兴的材料医学和医学材料能够彻底改变临床医学对各种疾病的诊断和治疗方式, 这需要来自多个领域的具有不同学科背景的研究人员和科学家的合作, 共同推动材料医学和医学材料的发展, 造福人类。