心血管光学相干层析成像的研究进展和应用 下载: 1727次
1 引言
心血管疾病严重威胁人类的生命健康,其中冠状动脉疾病(CAD),又称冠心病,引起的心脑血管疾病严重威胁人类生命健康,已经成为全球人类最大的致死病因之一[1]。冠心病通常是由冠状动脉粥样硬化引起的血管腔狭窄或堵塞,从而造成心肌缺血、缺氧或坏死。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是一种微创手术治疗方法,是应用心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉血管腔,从而改善心肌的血管灌注,目前已成为冠心病治疗的重要手段。近十年来,我国的冠脉介入治疗例数逐年攀升,于2018年位居世界第一。根据CCIF2019发布的数据推算2019年中国PCI手术高达109.8万例,年增长率为17.9%(
图 1. 近十年中国PCI例数及其增长率(该数据来源于CCIF2011至CCIF2019并据此得到的年度统计汇总)。(a)近十年中国PCI例数;(b)近十年PCI例数增长率
Fig. 1. Number of PCI cases and its growth rate in China in the past decade (the data was plotted according to the annual report from CCIF2011 to CCIF2019). (a) Number of PCI cases in China in the past decade; (b) growth rate of PCI cases in China in the past decade
1.1 OCT技术的发展
OCT技术是一种分辨率极高的、类似于超声成像的生物医学成像技术。1991年,美国麻省理工学院的Huang等[2]在Science期刊上首次报道了OCT的研究工作,展示了体外的视网膜和冠状动脉截面图。现今,OCT经过近30年的发展,不仅在生物医学、临床应用领域有杰出表现,在材料科学、工业领域等方面也得到了应用。
OCT技术基于光的低相干干涉原理,其基本结构通常采用带宽较大的红外波段光源,将光源发出的光分别传输至参考臂和样品臂,两臂反射或散射回来的光耦合,进而产生干涉信号,通过探测器将光信号转化成电信号,再经过计算机处理解析出样品组织的光散射信息(如距离、强度、相位等),从而得到样品组织的断层截面图像。OCT技术大体上可分为两大类:时域OCT(TD-OCT)和频域OCT(FD-OCT)。
时域OCT属于第一代OCT技术,
图 2. 三代OCT的结构示意图。(a)时域OCT;(b)谱域OCT;(c)扫频OCT
Fig. 2. Structural diagrams of three generations of OCT systems. (a) Time domain OCT; (b) spectral domain OCT; (c) swept source OCT
1.2 OCT研究应用发表情况
OCT技术具有极大的科研和应用价值,在生物医学的众多领域都发挥着重要作用,根据发表在科研期刊的统计数据,OCT的前4种生物医学应用方向分别为眼科、心内科、皮肤科以及肠胃科。
图 3. 1991—2019年眼科、心脏、皮肤和肠胃病学领域OCT研究的出版文献数(该数据来源于PubMed的年度出版物)
Fig. 3. Number of publications about OCT applied to fields of ophthalmology, cardiology, dermatology, and gastroenterology in 1991—2019 (the data was obtained from annual PubMed publications)
2 内窥OCT技术与心血管OCT的发展
2.1 内窥OCT的研究进展
在OCT技术诞生的近10年时间里,研究人员主要用OCT对离体器官或外部组织进行观察,而对光线难以到达的生物体腔内器官组织的OCT研究较为稀少。随着生活节奏的加快,人体腔内的病变层出不穷,并持续困扰着人民的生命健康,因此寻求对腔内病变的高分辨医学成像方式变得尤为重要,不少内窥技术的研究极大地促进了OCT腔内成像的发展。自1995年Fujimoto等[25]在Nature Medicine期刊中描述了OCT可通过导管或内窥镜为生物组织实现无需切除的光学活检,1996年基于光纤扫描的OCT导管探头的研究工作得以发表[26],此后内窥OCT技术经历了20多年的发展,极大地丰富和拓展了OCT在生命医学领域的应用。内窥OCT通常将尺寸较小的导管或探头送入生物体内部器官组织,如耳鼻喉内部、心脏、大脑、呼吸道、消化道等,从而获取难以被直接观测和检查的高分辨率的结构功能信息。成像对象的相对尺寸、位置距离、物理化学特性等差异,导致所对应的OCT内窥镜/导管也各具特色,因此针对不同内部器官组织的特点,衍生出了不同类型的OCT内窥导管。如
图 4. 1995—2019年心血管、食管、呼吸道和肠胃道领域OCT内窥成像研究的出版文献数(该数据来源于PubMed的年度出版物)
Fig. 4. Number of publications about OCT endoscopic imaging applied to fields of cardiovascular, esophagus, respiratory tract, and gastrointestinal tract in 1995—2019 (the data was obtained from annual PubMed publications)
2.2 OCT内窥技术
生物组织的光学衰减普遍较强(通常以散射为主),当使用近红外光(800~1300 nm)时,强散射组织的OCT成像深度可达到1~2.5 mm,这使得OCT很适合用于评估生物体的浅表层组织。然而生物的许多重要器官组织都包裹在身体内部,光束无法直接从体外穿透到内部获取生物信息,因此OCT内窥镜或内窥导管是实现生物体内部器官组织成像的关键部件。OCT内窥技术的基本功能是将成像光束从生物体外部传送到体内并聚焦到样品上,对体内样品进行扫描,收集组织的背向反射光,再将其传回OCT干涉模块。自从1996年首次报道光纤扫描OCT内窥导管之后[26],许多不同类型的OCT内窥技术被开发和应用。根据成像光束相对于探头纵轴的方向,OCT内窥技术可分为侧视内窥和前视内窥技术[30]。
图 5. 不同内窥OCT扫描探头设计[30]。(a)一种侧视内窥OCT扫描探头;(b)一种前视内窥OCT扫描探头;(c)一种近端扫描光纤旋转探头;(d)一种带微电机的远端扫描内窥探头
Fig. 5. Schematics of OCT scanning probe design for different endoscopes[30]. (a) Side-viewing endoscopic OCT scanning probe; (b) forward-viewing endoscopic OCT scanning probe; (c) proximal scanning fiber rotating probe; (d) distal-scanning endoscope with micromotor
对于冠心病所引发的冠状动脉,其管腔直径通常有几毫米,对应的PCI手术通常需要从患者手部的桡动脉或腿部的股动脉进行消毒穿刺,在影像设备的引导下,将导管送至冠状动脉血管,因此对应的血管内OCT成像适合使用侧视成像、远端扫描的内窥导管探头。如
图 6. 第一款基于单模光纤的内窥导管结构示意图[26]。(a)光学旋转连接器;(b)导管探头远端结构
Fig. 6. Schematic of the first single mode fiber based endoscopic catheter[26]. (a) Optical rotatory connector; (b) distal end of catheter
早期的血管内OCT系统由于采用的是时域OCT技术,其线扫描速度仅能达到数千Hz,且信号灵敏度较低,其内窥导管探头设计及制作技术也较为落后,存在光损耗大、旋转扫描速度小(仅1-12 r/min)、成品率低、寿命短等缺陷,难以实现心血管成像应用的推广。经过近二十多年的发展,OCT从时域技术迈入了频域技术时代,其信号灵敏度得到了极大的提升,尤其是扫频OCT技术的逐渐成熟,不仅减弱了心跳引发的干涉衰减效应,也极大地提升了线扫描速度,从而无需采用球囊阻断技术来获取无血液干扰的清晰图像。在内窥导管探头方面,研发人员通过借鉴血管内光声导管的生产经验,并引入光纤切割、融合焊接、旋磨抛光、精准微加工等技术,极大地提升了内窥导管的通光性、柔韧性、生物兼容性、生产成品率、使用寿命等,并且在光学旋转连接器上也不断进行改进设计,实现了高达1200 frame/s的超高旋转扫描速度[21,31]。在扫描驱动方面,国内研究人员利用了冲刷血液的流体动能,驱动附着在探头末端微螺旋桨转轴上的直角棱镜旋转,从而达到高效的扫描[32]。现阶段已开发出性能良好的商用OCT成像导管(以St. Jude公司的Drangonfly导管为例),如
图 8. 代表性的不同型号的商用血管内OCT产品
Fig. 8. Representative commercial intravascular OCT products of different types
表 1. 不同型号的商用血管内OCT产品所对应的重要参数信息
Table 1. Important parameter information of different commercial intravascular OCT products of different types
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LightLab公司在2010年以9000万美元的价格被圣犹达(St. Jude Medical)公司收购,随后又于2011年发布了名为ILUMIENTM的OCT设备,该设备联合了无线血流储备分数(FFR,一种通过计算冠状动脉狭窄远端压力与主动脉根部压力之比来评价冠状动脉狭窄情况下的功能性测量装置)与OCT成像,通过功能与影像的结合为心血管精准诊疗提供了更可靠的依据。2012年,St. Jude Medical公司又发布了更先进的ILUMIENTM OPTISTM,成像速度得到进一步提升,可完成75 mm的回拉长度,这为PCI手术优化提供了更先进的软件工具,将冠脉造影与OCT成像结合,DOC也添加了手术台回拉启动控制功能。2017年,雅培(Abbott)公司宣告以250亿美元完成了对圣犹达公司的收购。目前,国际上的心血管OCT设备公司主要有美国的雅培、Avinger和日本的泰尔茂(Terumo)。2005年,哈尔滨医科大学附属第二医院首次在国内引入了第一台血管内OCT仪器(M2),此后中国越来越多的大医院引入心血管OCT用以指导PCI治疗[33]。近几年,国内心血管OCT设备发展速度也非常快,目前已经有恒宇医疗(天津)、微光医疗(深圳)、阿格斯医疗(苏州)、英美达医疗(深圳)、全景科学(北京)等多家企业致力于心血管OCT设备及相关技术的生产研发,并已有多款产品进入医疗器械临床实验和注册审查阶段。
2.3 心血管OCT成像过程及要求
因为血液会阻挡近红外光的穿透,在OCT成像前需要把血管内的血液完全清除,基于此情况,需要对患者预先进行抗凝治疗[采用低分子肝素(50 U/kg, U为酶活力的度量单位,1个酶活力单位是指在25 ℃下,在1 min内能转为1 μmol底物的酶量][34-35]并进行评估以确定患者是否适合OCT检查。对于TD-OCT成像,血管腔内血流清除分为近端球囊导管阻断技术和非阻断血流冲洗技术。近端球囊导管阻断技术通过PCI导丝索引病变段远端和回撤OCT阻断球囊导管的球囊标记点索引病变段近端,以确定病变段位于OCT成像导丝下,随后利用预先设置好流速及压力的高压注射器冲洗血管管腔,同时充盈OCT阻断球囊以堵塞血管,直至OCT图像清晰时才开始回撤成像导丝[34]。非阻断血流冲洗技术则通过≥6 Fr(Fr是导管单位,1 Fr=0.33 mm)的指引导管直接将OCT成像导丝送至待检查的病变节段,但需注射少量造影剂以确定成像导丝与指引导管的相对位置,使指引导管位于冠脉开口处并与靶血管同轴,然后使用自动高压冲洗器或手动注射冲洗液,冲洗血管管腔与回撤成像导丝同时进行[34]。前者易因长时间阻断血流造成心肌缺血、诱发恶性事件,且操作较复杂,后者虽然避免了血流阻断,但图像质量较差,容易造成伪影,这大大地限制了其临床上的应用。而FD-OCT的成像系统具有更快成像速度、更高分辨率、更强的穿透能力,而且只需注射一次造影剂即可完成冠脉血管的成像,彻底摈弃了球囊阻断血流的方法,极大地降低了成像操作的风险。以C7XR为例,在系统准备阶段,需确保用于病人的冲洗介质为100%的造影剂。DOC中的压力传感器推注冲洗剂的工作,以及Dragonfly成像导管的准备工作均需在无菌条件下完成。随后,成像导管通过DOC连接到C7XR系统,导管成功连接到DOC便会自动开始初始化校准过程。成像准备阶段,Dragonfly成像导管被装载在0.014 inch (1 inch=2.54 cm)的导丝上,在冠脉造影的指引下,被送至病变位置,用0.1 mL造影剂清洗Dragonfly成像导管以确保没有血液扩散至导管管腔。在回撤成像导丝前,可通过再次注入少量造影剂观察血液清除程度以确保导管方向与冠脉同轴。然后使用自动电动注射泵注入造影剂以冲洗血管管腔,C7XR系统检测到冲洗介质时,便会自动开始回撤并记录图像数据。
3 心血管OCT的临床应用
3.1 OCT在冠状动脉斑块的临床诊断
正常的冠状动脉血管壁是由血管内膜、中膜和外膜组成,内膜由单层排列的内皮细胞、细胞外基质和纤维组成,中膜夹在内外弹力膜之间,由平滑肌细胞和细胞外基质组成,外膜富含纤维组织并夹杂平滑肌细胞。
图 9. 正常冠脉血管和具有代表意义的不同斑块和冠脉微结构的OCT图像
Fig. 9. OCT images of normal coronary vessels and representative plaque and coronary microstructures
3.2 OCT用于支架手术的植入与术后评价
随着医疗器械的不断发展,冠心病介入技术经历了4个阶段,分别为球囊扩张时代、金属裸支架时代、药物洗脱支架时代,以及生物可降解支架(BVS)时代。球囊扩张技术由于没有持久的血管壁内支撑功能,因而发生血管闭塞的概率较高(约30%~40%);金属裸支架虽解决了血管闭塞问题,但有着非常高的支架内再狭窄率(>30%);药物洗脱支架能有效抑制新生内膜生长,降低心肌梗死发生率和提供靶病变血运重建,然而却仍存在支架内血栓、新生动脉粥样硬化的问题;生物可降解支架在完成其使命后能被降解吸收,从而消除支架对血管的刺激和炎症反应,缩短双联抗血小板治疗的时间,然而可降解支架在厚度、硬度及提供的力学支撑方面仍有不足,并且2017年Dr. Stephen Ellis发布的ABSORB Ⅲ 3年随访研究显示,生物可降解支架与药物洗脱金属支架相比引起更多的不良心血管事件[39]。尽管如此,更安全可靠的新型可降解支架仍在研究和开发中。综上,针对支架的植入需要充分评估病变性质、长度、复杂程度,选择合适大小的支架,在植入过程进行精准定位、充分扩张,并在长远期避免不良的心血管事件,需要高精准的腔内影像工具进行指导和辅助。
对比于IVUS,OCT对支架小梁的结构有着更高的分辨率和对比度,在指导支架的植入以及术后评价方面发挥重要的临床作用,在2013年欧洲心脏病学学会的管理指南中OCT对优化支架的植入过程被评为Ⅱb类推荐,目前OCT已广泛用于指导支架植入以及术后随访的评估中(
图 10. 具有代表意义的用于支架评价的OCT图像。(a)支架贴壁不良;(b)支架内再狭窄;(c)支架内血栓
Fig. 10. Representative OCT images for stent evaluation. (a) Stent malapposition; (b) in-stent restenosis; (c) stent thrombosis
4 未来展望
OCT从时域OCT进入到傅里叶域OCT后,其信号灵敏度和成像速度的提升以及相应内窥探头的技术进步,极大地推进了心血管OCT的发展,使其在冠脉病变的检查、介入治疗的优化、新型药物和器械的研发等方面得到了广泛的应用。心血管OCT仍有很大的技术创新和进步空间,未来研究将进一步简化心血管OCT的操作,提升其成像性能以及应用价值。根据现阶段的研究方向,未来心血管OCT有望在以下几个方面实现突破:
1) 更快的成像速度。目前临床使用的商用血管内OCT最高只能达到约100 kHz的线速度,160~180 frame/s的帧速度,40 mm/s的回撤速度,在一次的回撤成像(50~70 mm)中会受到2次或3次的心跳影响,这造成三维OCT图像的扭曲模糊。随着超高速OCT及内窥探头技术在实验室取得不断突破[19,41-42],未来商用的心血管OCT也有望实现MHz量级的线速度,其回撤速度也可加快至>100 mm/s,帧速度也将达到>3000 frame/s,可在真正意义上实现实时高速3D成像,有效减小心跳影响、减少造影剂的推注,提升其临床指导价值。
2) 更高的分辨率。现阶段的临床OCT大多采用的是1300 nm中心波长、约100 nm带宽的光源,其轴向分辨率约为15 μm,其圆周分辨率在焦点处仅有约30 μm,这样的分辨率难以识别细胞及亚细胞尺寸的形态结构。研究者通过采用超连续谱光源或多光谱叠加技术搭建micro-OCT,可实现微米级别的超高分辨率[43-44]。2011年Liu等[45]运用micro-OCT实现对冠状动脉粥样硬化的细胞及亚细胞结构特征(如内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、胆固醇结晶等)的体外观察。目前micro-OCT还处在动物模型实验阶段,未来有望应用于人体的在体研究,它可从细胞层面动态地观察冠脉斑块的成分和形态结构变化,为研究斑块的发病机制、斑块的稳定性和相关性、药物及支架的治疗提供新的检测手段。
3) 更多的成像功能。心血管OCT主要运用光散射来构建样品的结构图像,该结构成像仅能获取样品的光散射特征,信息比较单一,组织特异性不高。现阶段OCT已经发展出多种功能性成像模式,未来有望进一步拓展到心血管OCT的系统中。其中偏振敏感OCT(PS-OCT)是目前心血管OCT功能成像的一个研究热点,它通过对光的偏振状态进行调制及检测获取样品组织的相位延迟、双折射差、偏振极化度等丰富信息[46]。研究表明偏振OCT可有效提高对冠脉的胶原成分、平滑肌细胞、胆固醇结晶、巨噬细胞、脂质坏死核等组织的识别度,该成像功能的商用化有望为冠脉病变的诊断治疗提供更精准的影像依据[47]。光谱OCT利用不同物质对不同波段的光谱吸收差异来检测样品成分信息,近期的研究发现,心血管斑块的脂质和胆固醇成分在光谱OCT功能成像上展现出明显的对比特异性[48-49]。此外,科研工作者也致力于将OCT的弹性成像、血流成像以及光热成像等功能引入到心血管OCT的研究和应用中。
4) 更多成像模态的融合。鉴于每种成像技术都有自己独特的对比度机制和特点,将OCT与其他心血管成像技术相融合,可有效利用各自的优势进行信息互补,从而提高临床心血管疾病诊断的效果,然而如何将多种成像模态进行融合仍是一项重大挑战。目前St. Jude Medical推出的ILUMIEN系统已经将OCT与无线FFR相结合,使其兼具影像学和功能学的诊断能力。然而两者的联合应用率仍然较低,未来还需要合理设计导管尺寸,研发简单易用的组合OCT和FFR的单导管。另外,OCT与IVUS在分辨率和成像深度方面比较互补,可实现近场的高分辨成像和远场的高穿透成像,两者的结合可更精准地区分斑块的形态特征、更全面地评估动脉粥样硬化的病变性质。目前已有众多团队致力于在同一导管或控制台上实现OCT和IVUS的联合,国内也有恒宇、阿格斯、英美达、全景科学等公司研发OCT+IVUS产品。近红外光谱法(NIRS)是利用不同化学成分具有特征性振动吸收光谱的特点,通过近红外光照射样品并获取其反射回来的近红外光谱,从而检测和分析样品的化学组成。近期,Fard等[50]报道了一种结合了OCT-NIRS的导管原型的研究成果,未来这项技术的临床转化有助于弥补OCT难以识别心血管斑块的分子和化学组成的缺陷。国内上海理工大学的王健平等[51]报道了结合OCT和荧光比率成像的双模态内窥探头,实现了生物组织的精细pH测量。此外,荧光成像也是检测分子组成的最敏感有效的方法之一,近期OCT与近红外荧光(NIRF)、近红外自发荧光(NIRAF)及荧光寿命显微成像(FLIM)等多种分子影像结合的方法被提出,这有助于从形态学和分子学上更准确地识别与研究不同类型的冠脉病变[52-54]。
此外,心血管疾病诊断需要更多新技术的介入。近年由心脏磁共振成像(CMR)发展出T1-mapping、T2-mapping等新技术,T1-mapping和T2-mapping通过计算心肌细胞外间质容积分数(ECV),定量评估心肌纤维化 、出血和水肿的程度和范围[55-56]。随着材料学和工程学的进步,3D打印技术已应用至心血管手术,其精度可达25 μm[57],在模拟心脏和大血管模型的空间结构方面发挥了极大的优势,3D打印实现的心脏三维模型可为结构性心脏病术前提供模拟参考,有利于提高手术成功率[58]。随着传统的超声成像技术不断发展、超声增强剂的改良,心肌声学造影术(MCE)应运而生[59],在诊断急性心肌梗死[60]、检测存活心肌[61]、评估冠脉血流储备[62]、鉴别血栓和肿瘤[63]和评价血管内皮功能[61,64]方面得到了应用。随着更多新技术的介入,心血管的病理特征对人类愈透明,这极大地推动了心血管疾病诊断的发展。
心血管OCT未来还需要与其他学科与技术[如精密智能的机械制造、安全环保的材料工艺、大数据的高速传输处理、医疗平台的数据同步共享、人工智能医学影像分析(AI医疗)等方面]相融合,从而进一步优化和改进心血管OCT系统。在社会层面,可从医疗指南的完善、医生技能的培养、患者的接受程度、医保的覆盖范围、市场的培育等方面推广和普及心血管OCT的应用,实现心血管OCT技术的进一步提升。
5 结论
心血管疾病是全球引发患者死亡的头号杀手,中国的心血管病患病率处于持续上升阶段,经推算中国的心血管病现患人数达3.3亿,其中冠心病患者1100万。心血管OCT是一种分辨率高并具有一定穿透深度的腔内影像技术,它能精准地评估冠状动脉的结构形态,明确动脉粥样硬化的病变特征。经过20多年的发展,心血管OCT在光源探测技术、光路设计、导管加工、旋转连接装置等方面不断改进,其线扫描速度、信号灵敏度、帧速度、回撤距离等性能指标获得极大改善,目前已发展出的第五代商用心血管OCT设备,在冠心病治疗的指导和优化中发挥着不可替代的作用。未来,随着中国以及全球冠脉介入手术的增加,心血管OCT的市场和临床价值将进一步增长,必将吸引更多的优秀人员以及企业机构研发更新一代的OCT技术,这将推动心血管OCT往更高性能、更多功能、更多模态以及更多新技术的方向发展,为冠脉介入手术提供更精准的评估诊断依据,从而造福广大的心血管疾病患者。
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